Přenos genu ADA do hematopoetických kmenových/progenitorových buněk pro léčbu ADA-SCID (Gene-ADA)
26. ledna 2024 aktualizováno: Fondazione Telethon
Toto je protokol fáze I/II pro hodnocení bezpečnosti a účinnosti přenosu genu ADA do hematopoetických kmenových/progenitorových buněk pro léčbu deficitu adenosindeaminázy (ADA).
Tento stav je autozomálně recesivní formou těžké kombinované imunodeficience (SCID) charakterizované narušenými imunitními odpověďmi, opakujícími se infekcemi, neprospíváním a systémovou toxicitou v důsledku akumulace purinových metabolitů.
Transplantace od sourozeneckého dárce identického s lidským leukocytárním antigenem (HLA) je léčbou volby, ale je dostupná pro menšinu pacientů.
Použití alternativních dárců kostní dřeně nebo enzymatické substituční terapie je spojeno s významnými nevýhodami.
Lékový produkt studovaný v tomto protokolu sestává z autologního shluku diferenciačních (CD)34+ hematopoetických kmenových/progenitorových buněk upravených ex vivo retrovirovým vektorem kódujícím terapeutický gen ADA.
Upravené CD34+ buňky jsou infundovány po nemyeloablativním kondicionování busulfanem, aby se vytvořil prostor v kostní dřeni.
Cíle studie jsou: a) vyhodnotit bezpečnost a klinickou účinnost genové terapie v nepřítomnosti enzymové substituční terapie; b) vyhodnotit biologickou aktivitu (přihojení, exprese ADA) CD34+ buněk transdukovaných ADA a jejich hematopoetického potomstva.
c) zhodnotit imunologickou rekonstituci a metabolismus purinů po genové terapii.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Intervence / Léčba
Detailní popis
Bezpečnost studie bude hodnocena popisem všech nežádoucích příhod a nežádoucích reakcí na léky.
Cílem studie je dosáhnout minimální velikosti vzorku deseti pacientů.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
12
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Ne starší než 13 let (Dítě)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Popis
Kritéria pro zařazení:
- ADA-SCID bez dostupného HLA-identického sourozeneckého dárce
- dětský věk a alespoň jedno z následujících kritérií:
- nedostatečná imunitní odpověď po PEG-ADA po dobu > 6 měsíců
- pacientů, kteří vysadili PEG-ADA z důvodu intolerance, alergie nebo autoimunity
- pacientů, pro které není enzymatická substituční terapie celoživotní terapeutickou možností
Kritéria vyloučení:
- HIV infekce
- anamnéza nebo současná malignita
- Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu genovou terapií během 12 měsíců před podáním přípravku Strimvelis
- jakékoli další stavy nebezpečné pro pacienty podle zkoušejícího
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Genová terapie
Infuze autologních CD34+ buněk transdukovaných retrovirovým vektorem kódujícím ADA po nemyeloablativním kondicionování busulfanem
|
Infuze autologních CD34+ buněk transdukovaných retrovirovým vektorem kódujícím ADA po nemyeloablativním kondicionování busulfanem
Ostatní jména:
Busulfan se používá pro nemyeloablativní kondicionování
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití
Časové okno: výchozí stav do 3 let po genové terapii
|
Od doléčení až do 3 let
|
výchozí stav do 3 let po genové terapii
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra závažných infekcí
Časové okno: Před léčbou a 3 měsíce po léčbě až 3 roky
|
Těžké infekce byly definovány jako ty, které vyžadovaly hospitalizaci, nebo ty, které hospitalizaci prodlužovaly.
Míra infekce byla odhadnuta jako počet závažných infekcí během osob-roků pozorování (bez závažných infekcí) před a po podání léčby.
První 3 měsíce po genové terapii nebyly v analýze po genové terapii zohledněny, protože všechny subjekty byly v tomto období hospitalizovány.
|
Před léčbou a 3 měsíce po léčbě až 3 roky
|
|
Počty buněk CD3+
Časové okno: výchozí hodnoty do 3 let po genové terapii
|
Počet T-lymfocytů (CD3+): průměrný počet T-lymfocytů na začátku a 3 roky po genové terapii.
Vzorky byly odebrány z periferní žilní plné krve a testovány cytofluorometrií; hodnoty jsou průměry (10^6/L).
|
výchozí hodnoty do 3 let po genové terapii
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Fondazione Telethon, Fondazione Telethon
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Carriglio N, Klapwijk J, Hernandez RJ, Vezzoli M, Chanut F, Lowe R, Draghici E, Nord M, Albertini P, Cristofori P, Richards J, Staton H, Appleby J, Aiuti A, Sauer AV. Good Laboratory Practice Preclinical Safety Studies for GSK2696273 (MLV Vector-Based Ex Vivo Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency Severe Combined Immunodeficiency) in NSG Mice. Hum Gene Ther Clin Dev. 2017 Mar;28(1):17-27. doi: 10.1089/humc.2016.191. Erratum In: Hum Gene Ther Clin Dev. 2017 Jun;28(2):116.
- Cicalese MP, Ferrua F, Castagnaro L, Pajno R, Barzaghi F, Giannelli S, Dionisio F, Brigida I, Bonopane M, Casiraghi M, Tabucchi A, Carlucci F, Grunebaum E, Adeli M, Bredius RG, Puck JM, Stepensky P, Tezcan I, Rolfe K, De Boever E, Reinhardt RR, Appleby J, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A. Update on the safety and efficacy of retroviral gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. Blood. 2016 Jul 7;128(1):45-54. doi: 10.1182/blood-2016-01-688226. Epub 2016 Apr 29. Erratum In: Blood. 2017 Jun 15;129(24):3271.
- Sauer AV, Brigida I, Carriglio N, Hernandez RJ, Scaramuzza S, Clavenna D, Sanvito F, Poliani PL, Gagliani N, Carlucci F, Tabucchi A, Roncarolo MG, Traggiai E, Villa A, Aiuti A. Alterations in the adenosine metabolism and CD39/CD73 adenosinergic machinery cause loss of Treg cell function and autoimmunity in ADA-deficient SCID. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1428-39. doi: 10.1182/blood-2011-07-366781. Epub 2011 Dec 19.
- Cassani B, Montini E, Maruggi G, Ambrosi A, Mirolo M, Selleri S, Biral E, Frugnoli I, Hernandez-Trujillo V, Di Serio C, Roncarolo MG, Naldini L, Mavilio F, Aiuti A. Integration of retroviral vectors induces minor changes in the transcriptional activity of T cells from ADA-SCID patients treated with gene therapy. Blood. 2009 Oct 22;114(17):3546-56. doi: 10.1182/blood-2009-02-202085. Epub 2009 Aug 3.
- Sauer AV, Mrak E, Hernandez RJ, Zacchi E, Cavani F, Casiraghi M, Grunebaum E, Roifman CM, Cervi MC, Ambrosi A, Carlucci F, Roncarolo MG, Villa A, Rubinacci A, Aiuti A. ADA-deficient SCID is associated with a specific microenvironment and bone phenotype characterized by RANKL/OPG imbalance and osteoblast insufficiency. Blood. 2009 Oct 8;114(15):3216-26. doi: 10.1182/blood-2009-03-209221. Epub 2009 Jul 24.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Cassani B, Mirolo M, Cattaneo F, Benninghoff U, Hershfield M, Carlucci F, Tabucchi A, Bordignon C, Roncarolo MG, Aiuti A. Altered intracellular and extracellular signaling leads to impaired T-cell functions in ADA-SCID patients. Blood. 2008 Apr 15;111(8):4209-19. doi: 10.1182/blood-2007-05-092429. Epub 2008 Jan 24. Erratum In: Blood. 2014 Jun 5;123(23):3682.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
2. října 2002
Primární dokončení (Aktuální)
10. července 2011
Dokončení studie (Aktuální)
19. června 2019
Termíny zápisu do studia
První předloženo
10. ledna 2008
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
21. ledna 2008
První zveřejněno (Odhadovaný)
22. ledna 2008
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
29. ledna 2024
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
26. ledna 2024
Naposledy ověřeno
1. listopadu 2023
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- STRIM-004
- 15386-PRE21 (Jiný identifikátor: IRCCS San Raffaele)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .