ADA-Gentransfer in hämatopoetische Stamm-/Vorläuferzellen zur Behandlung von ADA-SCID (Gene-ADA)
26. Januar 2024 aktualisiert von: Fondazione Telethon
Dies ist ein Phase-I/II-Protokoll zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des ADA-Gentransfers in hämatopoetische Stamm-/Vorläuferzellen zur Behandlung von Adenosindeaminase (ADA)-Mangel.
Dieser Zustand ist eine autosomal-rezessive Form des schweren kombinierten Immundefekts (SCID), der durch beeinträchtigte Immunantworten, wiederkehrende Infektionen, Gedeihstörung und systemische Toxizität aufgrund der Akkumulation von Purin-Metaboliten gekennzeichnet ist.
Transplantationen von einem humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-identischen Geschwisterspender sind die Behandlung der Wahl, aber für eine Minderheit der Patienten verfügbar.
Die Verwendung alternativer Knochenmarkspender oder eine Enzymersatztherapie ist mit erheblichen Nachteilen verbunden.
Das in diesem Protokoll untersuchte Arzneimittelprodukt besteht aus autologen Differenzierungsclustern (CD)34+ hämatopoetischen Stamm-/Vorläuferzellen, die ex vivo mit einem retroviralen Vektor entwickelt wurden, der das therapeutische Gen ADA codiert.
Die gentechnisch veränderten CD34+-Zellen werden nach einer nichtmyeloablativen Konditionierung mit Busulfan infundiert, um Platz im Knochenmark zu schaffen.
Die Studienziele sind: a) die Bewertung der Sicherheit und der klinischen Wirksamkeit der Gentherapie ohne Enzymersatztherapie; b) um die biologische Aktivität (Engraftment, ADA-Expression) von ADA-transduzierten CD34+-Zellen und ihrer hämatopoetischen Nachkommenschaft zu bewerten.
c) Bewertung der immunologischen Rekonstitution und des Purinstoffwechsels nach Gentherapie.
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Sicherheit der Studie wird durch die Beschreibung aller unerwünschten Ereignisse und unerwünschten Arzneimittelwirkungen bewertet.
Ziel der Studie ist es, die Mindeststichprobengröße von zehn Patienten zu erreichen.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
12
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Nicht älter als 13 Jahre (Kind)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- ADA-SCID ohne verfügbaren HLA-identischen Geschwisterspender
- pädiatrisches Alter und mindestens eines der folgenden Kriterien:
- unzureichende Immunantwort nach PEG-ADA für > 6 Monate
- Patienten, die PEG-ADA aufgrund von Unverträglichkeit, Allergie oder Autoimmunität abgesetzt haben
- Patienten, für die eine Enzymersatztherapie keine lebenslange Therapieoption darstellt
Ausschlusskriterien:
- HIV infektion
- Geschichte oder aktuelle Malignität
- Patienten, die in den 12 Monaten vor der Behandlung mit Strimvelis eine vorherige Gentherapie erhalten haben
- alle anderen Bedingungen, die nach Angaben des Prüfarztes für die Patienten gefährlich sind
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: Gentherapie
Infusion von autologen CD34+-Zellen, die mit einem retroviralen Vektor transduziert wurden, der für ADA kodiert, nach nicht-myeloablativer Konditionierung mit Busulfan
|
Infusion von autologen CD34+-Zellen, die mit einem retroviralen Vektor transduziert wurden, der für ADA kodiert, nach nicht-myeloablativer Konditionierung mit Busulfan
Andere Namen:
Busulfan wird zur nicht-myeloablativen Konditionierung eingesetzt
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Überleben
Zeitfenster: Baseline bis 3 Jahre nach der Gentherapie
|
Von der Nachbehandlung bis zu 3 Jahren
|
Baseline bis 3 Jahre nach der Gentherapie
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Rate schwerer Infektionen
Zeitfenster: Vor der Behandlung und 3 Monate nach der Behandlung bis zu 3 Jahren
|
Schwere Infektionen wurden als solche definiert, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten oder solche, die den Krankenhausaufenthalt verlängerten.
Die Infektionsrate wurde als Anzahl schwerer Infektionen über Personenjahre der Beobachtung (ohne schwere Infektionen) vor und nach der Verabreichung der Behandlung geschätzt.
Die ersten 3 Monate nach der Gentherapie wurden in der Analyse nach der Gentherapie nicht berücksichtigt, da alle Probanden während dieser Zeit im Krankenhaus waren.
|
Vor der Behandlung und 3 Monate nach der Behandlung bis zu 3 Jahren
|
|
CD3+-Zellzahlen
Zeitfenster: Baseline bis zu 3 Jahre nach der Gentherapie
|
T-Lymphozytenzahlen (CD3+): mittlere T-Lymphozytenzahl zu Studienbeginn und 3 Jahre nach der Gentherapie.
Proben wurden aus peripherem venösem Vollblut entnommen und durch Cytofluorometrie getestet; Werte sind Mittelwerte (10^6/L).
|
Baseline bis zu 3 Jahre nach der Gentherapie
|
Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Studienleiter: Fondazione Telethon, Fondazione Telethon
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Carriglio N, Klapwijk J, Hernandez RJ, Vezzoli M, Chanut F, Lowe R, Draghici E, Nord M, Albertini P, Cristofori P, Richards J, Staton H, Appleby J, Aiuti A, Sauer AV. Good Laboratory Practice Preclinical Safety Studies for GSK2696273 (MLV Vector-Based Ex Vivo Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency Severe Combined Immunodeficiency) in NSG Mice. Hum Gene Ther Clin Dev. 2017 Mar;28(1):17-27. doi: 10.1089/humc.2016.191. Erratum In: Hum Gene Ther Clin Dev. 2017 Jun;28(2):116.
- Cicalese MP, Ferrua F, Castagnaro L, Pajno R, Barzaghi F, Giannelli S, Dionisio F, Brigida I, Bonopane M, Casiraghi M, Tabucchi A, Carlucci F, Grunebaum E, Adeli M, Bredius RG, Puck JM, Stepensky P, Tezcan I, Rolfe K, De Boever E, Reinhardt RR, Appleby J, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A. Update on the safety and efficacy of retroviral gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. Blood. 2016 Jul 7;128(1):45-54. doi: 10.1182/blood-2016-01-688226. Epub 2016 Apr 29. Erratum In: Blood. 2017 Jun 15;129(24):3271.
- Sauer AV, Brigida I, Carriglio N, Hernandez RJ, Scaramuzza S, Clavenna D, Sanvito F, Poliani PL, Gagliani N, Carlucci F, Tabucchi A, Roncarolo MG, Traggiai E, Villa A, Aiuti A. Alterations in the adenosine metabolism and CD39/CD73 adenosinergic machinery cause loss of Treg cell function and autoimmunity in ADA-deficient SCID. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1428-39. doi: 10.1182/blood-2011-07-366781. Epub 2011 Dec 19.
- Cassani B, Montini E, Maruggi G, Ambrosi A, Mirolo M, Selleri S, Biral E, Frugnoli I, Hernandez-Trujillo V, Di Serio C, Roncarolo MG, Naldini L, Mavilio F, Aiuti A. Integration of retroviral vectors induces minor changes in the transcriptional activity of T cells from ADA-SCID patients treated with gene therapy. Blood. 2009 Oct 22;114(17):3546-56. doi: 10.1182/blood-2009-02-202085. Epub 2009 Aug 3.
- Sauer AV, Mrak E, Hernandez RJ, Zacchi E, Cavani F, Casiraghi M, Grunebaum E, Roifman CM, Cervi MC, Ambrosi A, Carlucci F, Roncarolo MG, Villa A, Rubinacci A, Aiuti A. ADA-deficient SCID is associated with a specific microenvironment and bone phenotype characterized by RANKL/OPG imbalance and osteoblast insufficiency. Blood. 2009 Oct 8;114(15):3216-26. doi: 10.1182/blood-2009-03-209221. Epub 2009 Jul 24.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Cassani B, Mirolo M, Cattaneo F, Benninghoff U, Hershfield M, Carlucci F, Tabucchi A, Bordignon C, Roncarolo MG, Aiuti A. Altered intracellular and extracellular signaling leads to impaired T-cell functions in ADA-SCID patients. Blood. 2008 Apr 15;111(8):4209-19. doi: 10.1182/blood-2007-05-092429. Epub 2008 Jan 24. Erratum In: Blood. 2014 Jun 5;123(23):3682.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
2. Oktober 2002
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
10. Juli 2011
Studienabschluss (Tatsächlich)
19. Juni 2019
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
10. Januar 2008
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
21. Januar 2008
Zuerst gepostet (Geschätzt)
22. Januar 2008
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
29. Januar 2024
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
26. Januar 2024
Zuletzt verifiziert
1. November 2023
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Immunologische Mangelsyndrome
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antineoplastische Mittel
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Antineoplastische Mittel, alkylierend
- Alkylierungsmittel
- Myeloablative Agonisten
- Busulfan
Andere Studien-ID-Nummern
- STRIM-004
- 15386-PRE21 (Andere Kennung: IRCCS San Raffaele)
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .