Effekt af immunsuppressionsmedicin fravænning på hepatitis C-virus (HCV)-induceret leverskade efter levertransplantation

Formål: At bestemme indflydelsen af ​​hepatitis C-virus (HCV)-drevne immunresponser på erhvervelsen af ​​operationel tolerance hos levertransplanterede modtagere efter lægemiddelafvænning, og at vurdere om immunsuppressionsabstinens forbedrer HCV-induceret leverskade.

Baggrund: Virale infektioner kan i høj grad påvirke alloimmune responser og hæmme allotransplantattoleranceinduktion. Vedvarende HCV-infektion forekommer hos 50 % af lever- og 20 % af nyretransplanterede modtagere, men virkningen af ​​HCV på erhvervelsen af ​​allotransplantat-tolerance er ikke blevet belyst. Levertransplantation udgør en unik klinisk model til at løse dette spørgsmål, da op til 20% af levermodtagere helt kan seponere immunsuppressive lægemidler og opnå operationel tolerance.

Hypotese/specifikke mål: Vi antager, at HCV-positive patienter, der ikke opnår operationel tolerance, vil udvise både nedsatte anti-HCV-specifikke T-celleresponser og forværret ikke-specifik immunaktivering. Ydermere forventer vi, at vellykket immunsuppressionsabstinens vil mindske progressionen af ​​HCV-induceret leverskade. Derfor er vores mål:

1. For at teste, om størrelsen af ​​HCV-medierede inflammatoriske reaktioner påvirker erhvervelsen af ​​operationel tolerance efter levertransplantation.
2. At fastslå virkningen af ​​anti-HCV-specifikke CD4+ og CD8+ T-cellers immunresponser på levermodtageres evne til med succes at trække immunsuppression tilbage.
3. At bestemme, hvordan de immunfænotypiske træk og funktionelle egenskaber af T-celler, NK-celler og antigenpræsenterende celler påvirker udviklingen af ​​operationel tolerance hos HCV-positive levermodtagere.
4. At vurdere effekten af ​​immunsuppression fravænning på den histologiske progression af HCV-induceret leverskade.

Foreslåede metoder: På baggrund af en tidligere identificeret immunfænotypisk signatur af tolerance (højt forhold mellem delta 1 og delta 2 gammadelta T-celle i perifert blod), vil lægemiddelafvænning blive tilbudt HCV-positive leverrecipienter som en strategi til forbedring af HCV-medieret lever sygdom. Vi vurderer, at patienter udvalgt på basis af denne biomarkør vil have en sandsynlighed for vellykket fravænning på mere end 50 %. Både perifert blod og levervævsprøver vil blive indsamlet til diagnostiske formål før påbegyndelse af lægemiddelafvænning for at udføre følgende analyser: måling af anti-HCV CD4+ og CD8+ T-celleimmunitet, perifert blod og levervævsgenekspressionsprofilering, perifert blod cellefænotypebestemmelse og funktionelle assays og, i en undergruppe af patienter, måling af antidonor-T-celleresponser. Immunsuppressionsmedicin vil blive fravænnet over en periode på 6 måneder, og derefter vil patienterne blive fulgt i yderligere 12 måneder. Patienter, der ikke gennemgår afstødning i løbet af denne 18 måneders periode, vil blive betragtet som tolerante. Leverbiopsier vil blive taget før begyndelsen af ​​undersøgelsen og ved afslutningen. Progression af HCV-inducerede leversyge vil blive sammenlignet med patienter med et lavt delta1/delta2-forhold, hvor der ikke vil blive foretaget ændringer i immunsuppressive lægemidler, og leverbiopsier vil blive udtaget årligt (i henhold til vores kliniske retningslinjer).

Forventede resultater: Vi forventer præcist at definere, hvordan HCV påvirker erhvervelsen af ​​operationel tolerance efter levertransplantation, og bekræfte den gavnlige effekt af immunsuppressionsabstinenser hos disse patienter.