Effect van afbouwen van immunosuppressiemedicatie op door hepatitis C-virus (HCV) geïnduceerde leverbeschadiging na levertransplantatie

Doelstelling: Vaststellen van de invloed van door het hepatitis C-virus (HCV) aangestuurde immuunresponsen op het verkrijgen van operationele tolerantie bij ontvangers van een levertransplantaat na het stoppen met het gebruik van medicijnen, en om te beoordelen of het stoppen met immunosuppressie door HCV veroorzaakte leverbeschadiging verbetert.

Achtergrond: Virale infecties kunnen de allo-immuunrespons diepgaand beïnvloeden en de inductie van allograft-tolerantie belemmeren. Aanhoudende HCV-infectie komt voor bij 50% van de lever- en 20% van de niertransplantatiepatiënten, maar de impact van HCV op het verkrijgen van allograft-tolerantie is niet opgehelderd. Levertransplantatie vormt een uniek klinisch model om deze vraag aan te pakken, aangezien tot 20% van de leverontvangers volledig kan stoppen met immunosuppressiva en operationele tolerantie kan bereiken.

Hypothese/specifieke doelstellingen: We veronderstellen dat HCV-positieve patiënten die er niet in slagen operationele tolerantie te bereiken, zowel verminderde anti-HCV-specifieke T-celresponsen als verergerde niet-specifieke immunoactivatie zullen vertonen. Bovendien verwachten we dat een succesvolle stopzetting van de immunosuppressie de progressie van door HCV geïnduceerde leverschade zal verminderen. Onze doelstellingen zijn dus:

1. Om te testen of de omvang van HCV-gemedieerde ontstekingsreacties de verwerving van operationele tolerantie na levertransplantatie beïnvloeden.
2. Vaststellen van de impact van anti-HCV-specifieke CD4+ en CD8+ T-cel immuunresponsen op het vermogen van leverontvangers om immunosuppressie succesvol te beëindigen.
3. Om te bepalen hoe de immunofenotypische kenmerken en functionele eigenschappen van T-cellen, NK-cellen en antigeenpresenterende cellen de ontwikkeling van operationele tolerantie in HCV-positieve leverontvangers beïnvloeden.
4. Om het effect van het afbouwen van immunosuppressie op de histologische progressie van door HCV geïnduceerde leverbeschadiging te beoordelen.

Voorgestelde methoden: Op basis van een eerder geïdentificeerde immunofenotypische signatuur van tolerantie (hoge verhouding van delta 1 tot delta 2 gammadelta T-cel in perifeer bloed), zal het ontwennen van medicijnen worden aangeboden aan HCV-positieve leverontvangers als een strategie om HCV-gemedieerde leverziekte. We schatten dat patiënten die geselecteerd zijn op basis van deze biomarker een kans hebben op succesvol spenen van meer dan 50%. Zowel perifere bloed- als leverweefselmonsters zullen worden verzameld voor diagnostische doeleinden vóór de start van het afbouwen van geneesmiddelen om de volgende assays uit te voeren: meting van anti-HCV CD4+ en CD8+ T-celimmuniteit, perifere bloed- en leverweefselgenexpressieprofilering, perifere bloed celfenotypering en functionele assays en, in een subgroep van patiënten, meting van anti-donor T-celresponsen. Geneesmiddelen voor immunosuppressie zullen gedurende een periode van 6 maanden worden afgeschaft en daarna zullen patiënten nog 12 maanden worden gevolgd. Patiënten die gedurende deze periode van 18 maanden geen afstoting ondergaan, worden als tolerant beschouwd. Leverbiopten zullen worden verkregen vóór het begin van de studie en aan het einde. De progressie van door HCV geïnduceerde leverziekte zal worden vergeleken met die van patiënten met een lage delta1/delta2-ratio, bij wie geen veranderingen in immunosuppressiva zullen worden uitgevoerd en jaarlijks leverbiopten zullen worden genomen (volgens onze klinische richtlijnen).

Verwachte resultaten: We verwachten precies te definiëren hoe HCV de verwerving van operationele tolerantie na levertransplantatie beïnvloedt, en het gunstige effect van het staken van immunosuppressie bij deze patiënten te bevestigen.