Účinek odvykání imunosupresivních léků na poškození jater vyvolané virem hepatitidy C (HCV) po transplantaci jater

Cíl: Zjistit vliv imunitních odpovědí řízených virem hepatitidy C (HCV) na získání provozní tolerance u příjemců transplantovaných jater po odvykání léku a posoudit, zda vysazení imunosuprese zmírňuje poškození jater vyvolané HCV.

Pozadí: Virové infekce mohou hluboce ovlivnit aloimunitní reakce a bránit indukci tolerance aloštěpu. Přetrvávající infekce HCV se vyskytuje u 50 % příjemců transplantátu jater a 20 % příjemců ledvinového transplantátu, ale dopad HCV na získání tolerance aloštěpu nebyl objasněn. Transplantace jater představuje jedinečný klinický model pro řešení této otázky, vzhledem k tomu, že až 20 % příjemců jater může zcela vysadit imunosupresiva a dosáhnout provozní tolerance.

Hypotéza/Specifické cíle: Předpokládáme, že HCV pozitivní pacienti, kteří nedosáhnou provozní tolerance, budou vykazovat jak snížené anti-HCV specifické T buněčné odpovědi, tak exacerbovanou nespecifickou imunoaktivaci. Dále předpokládáme, že úspěšné vysazení imunosuprese sníží progresi poškození jater vyvolaného HCV. Naše cíle jsou tedy:

1. Testovat, zda velikost zánětlivých reakcí zprostředkovaných HCV ovlivňuje získání provozní tolerance po transplantaci jater.
2. Stanovit dopad anti-HCV specifických CD4+ a CD8+ T buněčných imunitních odpovědí na schopnost jaterních příjemců úspěšně stáhnout imunosupresi.
3. Stanovit, jak imunofenotypové rysy a funkční vlastnosti T buněk, NK buněk a buněk prezentujících antigen ovlivňují rozvoj operační tolerance u HCV-pozitivních jaterních příjemců.
4. Posoudit účinek imunosupresivního odstavení na histologickou progresi poškození jater vyvolaného HCV.

Navrhované metody: Na základě již dříve identifikované imunofenotypové signatury tolerance (vysoký poměr delta 1 ku delta 2 gamadelta T buněk v periferní krvi) bude nabídnuto odvykání léků HCV pozitivním jaterním příjemcům jako strategie ke zlepšení HCV zprostředkované nemoc jater. Odhadujeme, že pacienti vybraní na základě tohoto biomarkeru budou mít pravděpodobnost úspěšného odstavení větší než 50 %. Vzorky periferní krve a jaterní tkáně budou odebírány pro diagnostické účely před zahájením odvykání drog za účelem provedení následujících testů: měření anti-HCV CD4+ a CD8+ T buněčné imunity, profilování genové exprese periferní krve a jaterní tkáně, periferní krev buněčný fenotyp a funkční testy a u podskupiny pacientů měření anti-dárcovských T-buněčných odpovědí. Imunosupresivní léky budou vysazeny po dobu 6 měsíců a poté budou pacienti sledováni dalších 12 měsíců. Pacienti, kteří během tohoto 18měsíčního období nepodstoupí rejekci, budou považováni za tolerantní. Před začátkem studie a na jejím konci budou odebrány jaterní biopsie. Progrese jaterních onemocnění vyvolaných HCV bude porovnána s progresí pacientů s nízkým poměrem delta1/delta2, u kterých nebudou prováděny žádné změny v imunosupresivních lécích a jaterní biopsie budou odebírány ročně (podle našich klinických doporučení).

Očekávané výsledky: Očekáváme, že přesně definujeme, jak HCV ovlivňuje získání operační tolerance po transplantaci jater, a potvrdíme příznivý efekt vysazení imunosuprese u těchto pacientů.