Effekt av immunsuppression läkemedelsavvänjning på hepatit C-virus (HCV)-inducerad leverskada efter levertransplantation

Syfte: Att fastställa påverkan av hepatit C-virus (HCV)-drivna immunsvar på förvärvet av operationstolerans hos levertransplantationsmottagare efter läkemedelsavvänjning, och att bedöma om immunsuppressionsabstinens förbättrar HCV-inducerad leverskada.

Bakgrund: Virala infektioner kan djupt påverka alloimmuna svar och hindra allotransplantattoleransinduktion. Ihållande HCV-infektion förekommer hos 50 % av lever- och 20 % av njurtransplanterade, men effekten av HCV på förvärvet av allotransplantattolerans har inte klarlagts. Levertransplantation utgör en unik klinisk modell för att lösa denna fråga, med tanke på att upp till 20 % av levermottagarna helt kan avbryta immunsuppressiva läkemedel och uppnå operationstolerans.

Hypotes/specifika mål: Vi antar att HCV-positiva patienter som misslyckas med att uppnå operationstolerans kommer att uppvisa både minskade anti-HCV-specifika T-cellssvar och förvärrad ospecifik immunaktivering. Dessutom förväntar vi oss att framgångsrik immunsuppressionsabstinens kommer att minska progressionen av HCV-inducerad leverskada. Därför är våra mål:

1. För att testa om omfattningen av HCV-medierade inflammatoriska svar påverkar förvärvet av operationstolerans efter levertransplantation.
2. Att fastställa effekten av anti-HCV-specifika CD4+ och CD8+ T-cellers immunsvar på levermottagarnas förmåga att framgångsrikt dra tillbaka immunsuppression.
3. För att bestämma hur de immunfenotypiska egenskaperna och funktionella egenskaperna hos T-celler, NK-celler och antigenpresenterande celler påverkar utvecklingen av operationstolerans hos HCV-positiva levermottagare.
4. Att bedöma effekten av immunsuppressionsavvänjning på den histologiska progressionen av HCV-inducerad leverskada.

Föreslagna metoder: På basis av en tidigare identifierad immunfenotypisk signatur av tolerans (högt förhållande mellan delta 1 och delta 2 gammadelta T-cell i perifert blod), kommer läkemedelsavvänjning att erbjudas till HCV-positiva levermottagare som en strategi för att förbättra HCV-medierad leversjukdom. Vi uppskattar att patienter som valts ut på basis av denna biomarkör kommer att ha en sannolikhet för framgångsrik avvänjning som är större än 50 %. Både perifert blod och levervävnadsprover kommer att samlas in för diagnostiska ändamål innan läkemedelsavvänjningen påbörjas för att utföra följande analyser: mätning av anti-HCV CD4+ och CD8+ T-cellsimmunitet, profilering av genuttryck av perifert blod och levervävnad, perifert blod cellfenotypning och funktionella analyser och, i en undergrupp av patienter, mätning av antidonator-T-cellsvar. Immunsuppressionsläkemedel kommer att avvänjas under en period av 6 månader, och därefter kommer patienter att följas i ytterligare 12 månader. Patienter som inte genomgår avstötning under denna 18-månadersperiod kommer att anses vara toleranta. Leverbiopsier kommer att tas innan studiens början och i slutet. Progressionen av HCV-inducerade leversjuka kommer att jämföras med den hos patienter med lågt delta1/delta2-förhållande, hos vilka inga förändringar av immunsuppressiva läkemedel kommer att utföras och leverbiopsier kommer att tas årligen (enligt våra kliniska riktlinjer).

Förväntade resultat: Vi förväntar oss att exakt definiera hur HCV påverkar förvärvet av operationstolerans efter levertransplantation, och bekräfta den gynnsamma effekten av immunsuppressionsabstinens hos dessa patienter.