Effekt av immunsuppresjon medikamentavvenning på hepatitt C-virus (HCV)-indusert leverskade etter levertransplantasjon

Mål: Å bestemme påvirkningen av hepatitt C-virus (HCV)-drevne immunresponser på tilegnelse av operasjonstoleranse hos levertransplanterte etter avvenning av medikamenter, og å vurdere om immunsuppresjonsabstinens forbedrer HCV-indusert leverskade.

Bakgrunn: Virale infeksjoner kan i stor grad påvirke alloimmune responser og hemme induksjon av allografttoleranse. Vedvarende HCV-infeksjon forekommer hos 50 % av lever- og 20 % av nyretransplanterte, men virkningen av HCV på tilegnelse av allograft-toleranse er ikke klarlagt. Levertransplantasjon utgjør en unik klinisk modell for å løse dette spørsmålet, gitt at opptil 20 % av levermottakere kan fullstendig avbryte immunsuppressive legemidler og oppnå operasjonstoleranse.

Hypotese/spesifikke mål: Vi antar at HCV-positive pasienter som ikke oppnår operasjonstoleranse vil vise både reduserte anti-HCV-spesifikke T-celleresponser og forverret ikke-spesifikk immunaktivering. Videre forventer vi at vellykket immunsuppresjonsabstinens vil redusere progresjonen av HCV-indusert leverskade. Derfor er våre mål:

1. For å teste om omfanget av HCV-mediert inflammatorisk respons påvirker tilegnelsen av operasjonstoleranse etter levertransplantasjon.
2. For å fastslå virkningen av anti-HCV-spesifikke CD4+ og CD8+ T-cellers immunresponser på levermottakernes evne til å lykkes med å trekke tilbake immunsuppresjon.
3. For å bestemme hvordan de immunfenotypiske egenskapene og funksjonelle egenskapene til T-celler, NK-celler og antigenpresenterende celler påvirker utviklingen av operasjonstoleranse hos HCV-positive levermottakere.
4. For å vurdere effekten av immunsuppresjonsavvenning på den histologiske progresjonen av HCV-indusert leverskade.

Foreslåtte metoder: På grunnlag av en tidligere identifisert immunfenotypisk signatur av toleranse (høyt forhold mellom delta 1 og delta 2 gammadelta T-celle i perifert blod), vil medikamentavvenning tilbys HCV-positive levermottakere som en strategi for å forbedre HCV-mediert leversykdom. Vi anslår at pasienter valgt på grunnlag av denne biomarkøren vil ha en sannsynlighet for vellykket avvenning større enn 50 %. Både perifert blod og levervevsprøver vil bli samlet inn for diagnostiske formål før initiering av medikamentavvenning for å utføre følgende analyser: måling av anti-HCV CD4+ og CD8+ T-celleimmunitet, profilering av perifert blod og levervevsgenekspresjon, perifert blod cellefenotyping og funksjonelle analyser og, i en undergruppe av pasienter, måling av antidonor-T-celleresponser. Immunsuppresjonsmedisiner vil bli avvent over en periode på 6 måneder, og deretter vil pasientene følges i ytterligere 12 måneder. Pasienter som ikke gjennomgår avslag i løpet av denne 18-månedersperioden vil bli ansett som tolerante. Leverbiopsier vil bli tatt før begynnelsen av studien og på slutten. Progresjon av HCV-induserte leversyke vil bli sammenlignet med pasienter med lavt delta1/delta2-forhold, hvor det ikke vil bli utført endringer i immunsuppressive legemidler og leverbiopsier vil bli tatt årlig (i henhold til våre kliniske retningslinjer).

Forventede resultater: Vi forventer å nøyaktig definere hvordan HCV påvirker tilegnelsen av operasjonstoleranse etter levertransplantasjon, og bekrefte den gunstige effekten av immunsuppresjonsabstinens hos disse pasientene.