Effetto dello svezzamento da farmaci immunosoppressori sul danno epatico indotto dal virus dell'epatite C (HCV) dopo il trapianto di fegato

Obiettivo: Determinare l'influenza delle risposte immunitarie guidate dal virus dell'epatite C (HCV) sull'acquisizione della tolleranza operativa nei riceventi di trapianto di fegato dopo lo svezzamento dal farmaco e valutare se la sospensione dell'immunosoppressione migliora il danno epatico indotto dall'HCV.

Sfondo: Le infezioni virali possono influenzare profondamente le risposte alloimmuni e ostacolare l'induzione della tolleranza allotrapianto. L'infezione persistente da HCV si verifica nel 50% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e nel 20% dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, ma l'impatto dell'HCV sull'acquisizione della tolleranza all'allotrapianto non è stato chiarito. Il trapianto di fegato costituisce un modello clinico unico per rispondere a questa domanda, dato che fino al 20% dei riceventi di fegato può interrompere completamente i farmaci immunosoppressori e raggiungere la tolleranza operativa.

Ipotesi/obiettivi specifici: ipotizziamo che i pazienti HCV positivi che non riescono a raggiungere la tolleranza operativa mostreranno sia una diminuzione delle risposte delle cellule T specifiche anti-HCV sia un'immunoattivazione non specifica esacerbata. Inoltre, prevediamo che il successo della sospensione dell'immunosoppressione ridurrà la progressione del danno epatico indotto dall'HCV. Quindi i nostri obiettivi sono:

1. Per verificare se l'entità delle risposte infiammatorie mediate da HCV influenza l'acquisizione della tolleranza operativa dopo il trapianto di fegato.
2. Stabilire l'impatto delle risposte immunitarie delle cellule T CD4+ e CD8+ specifiche anti-HCV sulla capacità dei riceventi epatici di sospendere con successo l'immunosoppressione.
3. Determinare in che modo i tratti immunofenotipici e le proprietà funzionali delle cellule T, delle cellule NK e delle cellule presentanti l'antigene influenzano lo sviluppo della tolleranza operativa nei riceventi epatici HCV-positivi.
4. Valutare l'effetto dello svezzamento da immunosoppressione sulla progressione istologica del danno epatico indotto da HCV.

Metodi proposti: sulla base di una firma immunofenotipica di tolleranza precedentemente identificata (alto rapporto tra cellule T delta 1 e delta 2 gammadelta nel sangue periferico), lo svezzamento dal farmaco sarà offerto ai riceventi epatici positivi all'HCV come strategia per migliorare la malattia del fegato. Stimiamo che i pazienti selezionati sulla base di questo biomarcatore avranno una probabilità di successo dello svezzamento superiore al 50%. Sia il sangue periferico che i campioni di tessuto epatico saranno raccolti per scopi diagnostici prima dell'inizio dello svezzamento dalla droga al fine di eseguire i seguenti test: misurazione dell'immunità delle cellule T anti-HCV CD4+ e CD8+, analisi dell'espressione genica del sangue periferico e del tessuto epatico, sangue periferico fenotipizzazione cellulare e analisi funzionali e, in un sottogruppo di pazienti, misurazione delle risposte delle cellule T anti-donatore. I farmaci immunosoppressori verranno svezzati per un periodo di 6 mesi e successivamente i pazienti saranno seguiti per altri 12 mesi. I pazienti che non subiscono rigetto durante questo periodo di 18 mesi saranno considerati tolleranti. Le biopsie epatiche saranno ottenute prima dell'inizio dello studio e alla fine. La progressione della malattia epatica indotta da HCV sarà confrontata con quella di pazienti con un basso rapporto delta1/delta2, nei quali non saranno condotti cambiamenti nei farmaci immunosoppressori e biopsie epatiche saranno ottenute annualmente (secondo le nostre linee guida cliniche).

Risultati attesi: ci aspettiamo di definire con precisione come l'HCV influenza l'acquisizione della tolleranza operativa dopo il trapianto di fegato e di confermare l'effetto benefico della sospensione dell'immunosoppressione in questi pazienti.