免疫抑制药物断奶对丙型肝炎病毒 (HCV) 引起的肝移植后肝损伤的影响

目的：确定丙型肝炎病毒 (HCV) 驱动的免疫反应对断药后肝移植受者获得操作耐受性的影响，并评估免疫抑制戒断是否能改善 HCV 引起的肝损伤。

背景：病毒感染可深刻影响同种免疫反应并阻碍同种异体移植耐受的诱导。 持续性 HCV 感染发生在 50% 的肝脏和 20% 的肾移植受者中，但 HCV 对获得同种异体移植物耐受性的影响尚未阐明。 鉴于高达 20% 的肝脏接受者可以完全停用免疫抑制药物并获得操作耐受性，肝移植构成了解决该问题的独特临床模型。

假设/具体目标：我们假设未能达到操作耐受性的 HCV 阳性患者将表现出降低的抗 HCV 特异性 T 细胞反应和加剧的非特异性免疫激活。 此外，我们预计成功的免疫抑制撤除将减少 HCV 引起的肝损伤的进展。 因此，我们的目标是：

1. 测试 HCV 介导的炎症反应的程度是否影响肝移植后操作耐受性的获得。
2. 确定抗 HCV 特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞免疫反应对肝脏受体成功撤除免疫抑制能力的影响。
3. 确定 T 细胞、NK 细胞和抗原呈递细胞的免疫表型特征和功能特性如何影响 HCV 阳性肝受体操作耐受性的发展。
4. 评估免疫抑制断奶对 HCV 诱导的肝损伤组织学进展的影响。

提议的方法：基于先前确定的耐受性免疫表型特征（外周血中 delta 1 与 delta 2 gammadelta T 细胞的高比例），将向 HCV 阳性肝受体提供断药作为改善 HCV 介导的策略肝病。 我们估计，根据该生物标志物选择的患者成功脱机的可能性将超过 50%。 在开始停药前，将收集外周血和肝组织样本用于诊断目的，以进行以下测定：抗 HCV CD4+ 和 CD8+ T 细胞免疫测量、外周血和肝组织基因表达谱、外周血细胞表型分析和功能测定，以及在一部分患者中测量抗供体 T 细胞反应。 免疫抑制药物将在 6 个月内停用，此后患者将被随访 12 个月。 在这 18 个月期间未发生排斥反应的患者将被视为具有耐受性。 在研究开始之前和结束时将获得肝脏活组织检查。 将 HCV 诱发的肝病进展与 delta1/delta2 比率低的患者进行比较，在这些患者中，免疫抑制药物不会发生任何变化，并且每年都会进行肝活检（根据我们的临床指南）。

预期结果：我们期望准确定义 HCV 如何影响肝移植术后手术耐受性的获得，并确认免疫抑制撤除对这些患者的有益作用。