En psykofysiologisk undersøgelse af svækkelse af traumatiske kamphukommelser med propranolol efter reaktivering

Baggrund: Dyrebeviser indikerer, at nogle konsoliderede hukommelser, når de genaktiveres (hentes), skal rekonsolideres. Under denne proces kan hukommelser blive forbedret eller svækket. I en foreløbig, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse testede vi, om post-reaktivering administration af den beta-adrenerge blokker propranolol, som reducerer rekonsolidering af aversive minder hos gnavere, ville reducere den følelsesmæssige styrke af traumatiske minder eller konditioneret frygtreaktioner hos patienter med ikke-kamprelateret PTSD. Civile deltagere beskrev deres traumatiske hændelse under en "manuskriptforberedelse"-session og modtog derefter enten en kombineret dosis af kort- og langtidsvirkende propranolol (n=9) eller placebo (n=10). En uge senere engagerede de sig i script-drevne mentale billeder af deres personlige traumatiske begivenheder, mens perifere fysiologiske reaktioner blev registreret som mål for den traumatiske hukommelses følelsesmæssige styrke. Vi fandt ud af, at fysiologiske responser var signifikant mindre hos de deltagere, der havde fået post-reaktivering propranolol sammenlignet med placebo en uge tidligere: F(3,15)=5,1, p=0,007, n2=0,49. Resultaterne af denne foreløbige undersøgelse er i overensstemmelse med farmakologisk blokade af rekonsolidering af traumatiske minder ved PTSD. Men flere vigtige spørgsmål er stadig ubesvarede. For det første, svækker propranolol også traumatiske minder ved kamprelateret PTSD? For det andet, opstår denne svækkende effekt kun, når propranolol gives, når det kombineres med traumatisk hukommelsesreaktivering? Hvis ikke, ville dette tilbagevise rekonsolideringshypotesen og antyde, at propranolol påvirker ikke-specifikke mekanismer. For det tredje, hvor længe varer svækkelsen af ​​den traumatiske hukommelse, dvs. opstår genopretning af den betingede frygtreaktion?

Formål/hypotese: Det første mål er at replikere og udvide resultatet fra den foreløbige undersøgelse til Irak og Afghanistans kampveteraner med PTSD ved at vise, at propranolol efter reaktivering af kamphukommelse resulterer i en væsentlig større svækkelse af traumatiske kampminder end propranolol alene, hvilket understøtter påstand om, at denne svækkelse skyldes farmakologisk blokade af hukommelsesrekonsolidering snarere end ikke-specifikke virkninger af propranolol. Vi antager, at deltagere, der gennemgår manuskriptforberedelse til den eller de kamphændelser, der forårsagede deres PTSD, efterfulgt af (post-reaktivering) propranolol, vil vise signifikant mindre psykofysiologiske reaktioner under manuskriptdrevet billedtest en uge senere sammenlignet med dem, der modtager ( ikke-reaktivering) propranolol to dage før forberedelse af kampscript. Det andet mål er at vise, at denne effekt er langvarig, hvilket ville forventes, hvis den underliggende mekanisme er reduktion af det traumatiske hukommelsesspor ved blokade af rekonsolidering. Vi antager, at effekten vil forblive signifikant, når deltagerne seks måneder senere gennemgår opfølgende psykofysiologisk script-drevet billedtest.

Specifikt mål: At udføre en kontrolleret, randomiseret, dobbeltblind undersøgelse i Irak og Afghanistan veteraner med kamprelateret PTSD, der adresserer ovenstående hypoteser.

Studiedesign: Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt en af ​​to grupper: post-reaktiveringspropranolol eller ikke-reaktiveringspropranolol. Efter skriftligt informeret samtykke er opnået, vil deltagere randomiseret til ikke-reaktiverende propranolol-gruppen modtage en "test"-dosis på 0,67 mg/kg korttidsvirkende propranolol kombineret med 1 mg/kg langtidsvirkende propranolol. Deltagere randomiseret til post-reaktiveringspropranolol-gruppen vil modtage matchende placebokapsler. To dage senere vil alle deltagere vende tilbage til en cirka 15-30 minutters "manuskriptforberedelse"-session, på hvilket tidspunkt de vil beskrive detaljerne om deres traumatiske kampbegivenhed(er) til hovedefterforskeren. Deltagere randomiseret til post-reaktiveringspropranololgruppen vil derefter modtage den kombinerede propranololdosis, hvorimod deltagere randomiseret til ikke-reaktiveringspropranololgruppen vil modtage placebo. Baseret på historikken opnået under manuskriptforberedelsessessionen, vil hovedefterforskeren komponere "manuskripter" af cirka 30 sekunders varighed, der skildrer hver deltagers kampbegivenheder med deres egne ord. Deltagerne vil derefter vende tilbage til script-drevne billedtestsessioner i det psykofysiologiske laboratorium en uge og seks måneder senere. Under hver af disse sessioner vil de gennemgå optagelse af hjertefrekvens, hudkonduktans og corrugator- og frontalis-elektromyogram i en baseline-periode. De vil derefter lytte til en optagelse af deres traumatiske manuskripter og blive instrueret i at forestille sig begivenhederne portrætteret, som om de skete igen, mens fysiologiske mål registreres. Svar (ændrings)-scorer for hver fysiologisk variabel for hver session vil blive beregnet ved at trække middelværdien for den foregående basislinjeperiode fra middelværdien af ​​billedperioden. De fysiologiske data vil blive analyseret ved multivariat variansanalyse (MANOVA) efterfulgt af univariate ANOVA'er. Hypotesen forudsiger, at de fysiologiske responser fra post-reaktiveringspropranololgruppen i hver tidsperiode vil være væsentligt mindre end dem for ikke-reaktiveringspropranololgruppen.

Relevans: Hvis en traumatisk hukommelse gennemgår rekonsolidering, når den reaktiveres, kan dette genåbne muligheden for at påvirke hukommelsen farmakologisk. Dette kan have vigtige konsekvenser for behandlingen af ​​PTSD. Skulle den foreslåede psykofysiologiske undersøgelse bekræfte, at post-reaktiveringspropranolol svækker traumatiske kampminder, ville det være et relativt kort spring til kliniske undersøgelser af den terapeutiske effekt af denne nye modalitet.