Um estudo psicofisiológico do enfraquecimento das memórias traumáticas de combate com propranolol pós-reativação

Antecedentes: A evidência animal indica que algumas memórias consolidadas quando reativadas (recuperadas) precisam ser reconsolidadas. Durante esse processo, as memórias podem ser aprimoradas ou enfraquecidas. Em um estudo preliminar, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, testamos se a administração pós-reativação do bloqueador beta-adrenérgico propranolol, que reduz a reconsolidação de memórias aversivas em roedores, reduziria a força emocional de memórias traumáticas ou condicionaria respostas de medo, em pacientes com TEPT não relacionado ao combate. Os participantes civis descreveram seu evento traumático durante uma sessão de "preparação do roteiro" e depois receberam uma dose combinada de propranolol de ação curta e longa (n=9) ou placebo (n=10). Uma semana depois, eles se envolveram em imagens mentais guiadas por scripts de seus eventos traumáticos pessoais, enquanto as respostas fisiológicas periféricas eram registradas como medidas da força emocional da memória traumática. Descobrimos que as respostas fisiológicas foram significativamente menores nos participantes que receberam propranolol pós-reativação em comparação com o placebo uma semana antes: F(3,15)=5,1, p=0,007, η2=0,49. Os resultados deste estudo preliminar são consistentes com o bloqueio farmacológico da reconsolidação de memórias traumáticas no TEPT. No entanto, várias questões importantes permanecem sem resposta. Primeiro, o propranolol também enfraquece as memórias traumáticas no TEPT relacionado ao combate? Em segundo lugar, esse efeito de enfraquecimento só ocorre quando o propranolol é administrado quando combinado com a reativação da memória traumática? Caso contrário, isso refutaria a hipótese da reconsolidação e sugeriria que o propranolol afeta mecanismos inespecíficos. Em terceiro lugar, quanto tempo dura o enfraquecimento da memória traumática, ou seja, ocorre a recuperação da resposta de medo condicionada?

Objetivo/Hipótese: O primeiro objetivo é replicar e estender as descobertas do estudo preliminar aos veteranos de combate do Iraque e do Afeganistão com PTSD, mostrando que o propranolol após a reativação da memória de combate resulta em um enfraquecimento significativamente maior das memórias traumáticas de combate do que o propranolol sozinho, apoiando o proposição de que esse enfraquecimento se deve ao bloqueio farmacológico da reconsolidação da memória, e não a ações inespecíficas do propranolol. Nossa hipótese é que os participantes que se submetem à preparação do roteiro para o(s) evento(s) de combate que causaram seu PTSD, seguido de (pós-reativação) propranolol, mostrarão respostas psicofisiológicas significativamente menores durante o teste de imagens guiadas pelo roteiro uma semana depois, em comparação com aqueles que recebem ( não reativação) propranolol dois dias antes da preparação do roteiro de combate. O segundo objetivo é mostrar que esse efeito é duradouro, o que seria esperado se o mecanismo subjacente fosse a redução do traço de memória traumática por bloqueio da reconsolidação. Nossa hipótese é que o efeito permanecerá significativo quando os participantes forem submetidos a um teste psicofisiológico de imagens seis meses depois.

Objetivo Específico: Realizar um estudo controlado, randomizado e duplo-cego em veteranos do Iraque e do Afeganistão com TEPT relacionado ao combate que aborde as hipóteses acima.

Desenho do estudo: Os participantes serão distribuídos aleatoriamente em um dos dois grupos: propranolol pós-reativação ou propranolol não reativado. Após a obtenção do consentimento informado por escrito, os participantes randomizados para o grupo de propranolol sem reativação receberão uma dose "teste" de 0,67 mg/kg de propranolol de ação curta combinado com 1 mg/kg de propranolol de ação prolongada. Os participantes randomizados para o grupo de propranolol pós-reativação receberão cápsulas de placebo correspondentes. Dois dias depois, todos os participantes retornarão para uma sessão de "preparação do roteiro" de aproximadamente 15 a 30 minutos, momento em que descreverão os detalhes de seu(s) evento(s) traumático(s) de combate ao Investigador Principal. Os participantes randomizados para o grupo de propranolol pós-reativação receberão a dose combinada de propranolol, enquanto os participantes randomizados para o grupo de propranolol sem reativação receberão placebo. Com base na história obtida durante a sessão de preparação do roteiro, o Investigador Principal comporá "roteiros" de aproximadamente 30 segundos de duração retratando os eventos de combate de cada participante em suas próprias palavras. Os participantes então retornarão para sessões de teste de imagens guiadas por scripts no laboratório de psicofisiologia uma semana e seis meses depois. Durante cada uma dessas sessões, eles serão submetidos ao registro da frequência cardíaca, condutância da pele e eletromiograma corrugador e frontal durante um período de linha de base. Eles então ouvirão uma gravação de seus roteiros traumáticos e serão instruídos a imaginar os eventos retratados como se estivessem acontecendo novamente, enquanto as medidas fisiológicas são registradas. As pontuações das respostas (mudança) para cada variável fisiológica para cada sessão serão calculadas subtraindo a média do período de linha de base anterior da média do período de imagens. Os dados fisiológicos serão analisados ​​por análise de variância multivariada (MANOVA) seguida de ANOVAs univariadas. A hipótese prevê que, em cada período de tempo, as respostas fisiológicas do grupo propranolol pós-reativação serão significativamente menores do que aquelas do grupo propranolol não reativado.

Relevância: Se uma memória traumática sofrer reconsolidação quando reativada, isso pode reabrir a janela de oportunidade para influenciar a memória farmacologicamente. Isso pode ter implicações importantes para o tratamento do TEPT. Se o estudo psicofisiológico proposto confirmar que o propranolol pós-reativação enfraquece as memórias traumáticas de combate, seria um salto relativamente curto para os estudos clínicos da eficácia terapêutica dessa nova modalidade.