Psychofizjologiczne badanie osłabiania traumatycznych wspomnień bojowych za pomocą propranololu po reaktywacji

Tło: Dowody na zwierzętach wskazują, że niektóre skonsolidowane wspomnienia po reaktywacji (odzyskaniu) wymagają ponownej konsolidacji. Podczas tego procesu wspomnienia mogą zostać wzmocnione lub osłabione. We wstępnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, sprawdziliśmy, czy podanie po reaktywacji propranololu, blokera beta-adrenergicznego, który zmniejsza rekonsolidację awersyjnych wspomnień u gryzoni, zmniejszyłoby emocjonalną siłę traumatycznych wspomnień, czy też uwarunkowane reakcje strachu u pacjentów z zespołem stresu pourazowego niezwiązanym z walką. Uczestnicy cywilni opisali swoje traumatyczne wydarzenie podczas sesji „przygotowania scenariusza”, a następnie otrzymali połączoną dawkę krótko- i długo działającego propranololu (n=9) lub placebo (n=10). Tydzień później zaangażowali się w oparte na skrypcie mentalne obrazy swoich osobistych traumatycznych wydarzeń, podczas gdy reakcje fizjologiczne obwodowych rejestrowano jako miarę siły emocjonalnej traumatycznej pamięci. Stwierdziliśmy, że odpowiedzi fizjologiczne były znacznie mniejsze u uczestników, którzy otrzymali propranolol po reaktywacji w porównaniu z placebo tydzień wcześniej: F(3,15)=5,1, p=0,007, η2=0,49. Wyniki tego wstępnego badania są zgodne z farmakologiczną blokadą rekonsolidacji traumatycznych wspomnień w PTSD. Jednak kilka ważnych pytań pozostaje bez odpowiedzi. Po pierwsze, czy propranolol osłabia również traumatyczne wspomnienia w PTSD związanym z walką? Po drugie, czy ten efekt osłabienia występuje tylko wtedy, gdy propranolol jest podawany w połączeniu z reaktywacją traumatycznej pamięci? Jeśli nie, obaliłoby to hipotezę rekonsolidacji i sugerowałoby, że propranolol wpływa na mechanizmy niespecyficzne. Po trzecie, jak długo trwa traumatyczne osłabienie pamięci, tj. czy następuje powrót do uwarunkowanej reakcji lękowej?

Cel/hipoteza: Pierwszym celem jest powtórzenie i rozszerzenie wyników badania wstępnego na weteranów bojowych w Iraku i Afganistanie z zespołem stresu pourazowego poprzez wykazanie, że propranolol po reaktywacji pamięci bojowej powoduje znacznie większe osłabienie traumatycznych wspomnień bojowych niż sam propranolol, wspierając sugestię, że to osłabienie jest spowodowane farmakologiczną blokadą rekonsolidacji pamięci, a nie niespecyficznym działaniem propranololu. Stawiamy hipotezę, że uczestnicy, którzy przechodzą przygotowanie scenariusza do zdarzenia bojowego, które wywołało ich zespół stresu pourazowego, a następnie (po reaktywacji) propranolol, wykażą znacznie mniejsze reakcje psychofizjologiczne podczas testowania obrazowania opartego na skrypcie tydzień później w porównaniu z tymi, którzy otrzymują ( brak reaktywacji) propranolol na dwa dni przed przygotowaniem scenariusza bojowego. Drugim celem jest wykazanie, że efekt ten jest długotrwały, czego można by się spodziewać, gdyby mechanizmem leżącym u jego podstaw była redukcja traumatycznego śladu pamięciowego poprzez blokadę rekonsolidacji. Stawiamy hipotezę, że efekt pozostanie znaczący, gdy sześć miesięcy później uczestnicy przejdą uzupełniające psychofizjologiczne testy obrazowania oparte na skrypcie.

Cel szczegółowy: Przeprowadzenie kontrolowanego, randomizowanego, podwójnie ślepego badania na weteranach Iraku i Afganistanu z zespołem stresu pourazowego związanego z walką, które dotyczy powyższych hipotez.

Projekt badania: Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup: propranolol po reaktywacji lub propranolol niereaktywowany. Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody, uczestnicy przydzieleni losowo do grupy otrzymującej propranolol bez reaktywacji otrzymają „testową” dawkę 0,67 mg/kg krótko działającego propranololu w połączeniu z 1 mg/kg długo działającego propranololu. Uczestnicy losowo przydzieleni do grupy propranololu po reaktywacji otrzymają pasujące kapsułki placebo. Dwa dni później wszyscy uczestnicy wrócą na około 15-30 minutową sesję „przygotowania scenariusza”, podczas której opiszą głównemu badaczowi szczegóły swoich traumatycznych wydarzeń bojowych. Uczestnicy przydzieleni losowo do grupy otrzymującej propranolol po reaktywacji otrzymają następnie połączoną dawkę propranololu, podczas gdy uczestnicy przydzieleni losowo do grupy otrzymującej propranolol bez reaktywacji otrzymają placebo. W oparciu o historię uzyskaną podczas sesji przygotowywania scenariusza, główny badacz ułoży „skrypty” trwające około 30 sekund, przedstawiające zdarzenia bojowe każdego uczestnika własnymi słowami. Tydzień i sześć miesięcy później uczestnicy wrócą na sesje testowania obrazów opartych na skryptach w laboratorium psychofizjologicznym. Podczas każdej z tych sesji będą rejestrowane tętno, przewodnictwo skóry oraz elektromiogram marszczący brwi i czołowy w okresie wyjściowym. Następnie wysłuchają nagrania swoich traumatycznych scenariuszy i zostaną poinstruowani, aby wyobrazić sobie przedstawiane wydarzenia tak, jakby miały miejsce ponownie, podczas gdy rejestrowane są pomiary fizjologiczne. Wyniki odpowiedzi (zmiany) dla każdej zmiennej fizjologicznej dla każdej sesji zostaną obliczone przez odjęcie średniej z poprzedniego okresu bazowego od średniej z okresu obrazowania. Dane fizjologiczne zostaną przeanalizowane za pomocą wielowymiarowej analizy wariancji (MANOVA), a następnie jednowymiarowych ANOVA. Hipoteza przewiduje, że w każdym okresie odpowiedzi fizjologiczne w grupie otrzymującej propranolol po reaktywacji będą znacznie mniejsze niż w grupie otrzymującej propranolol bez reaktywacji.

Trafność: jeśli traumatyczne wspomnienie ulegnie rekonsolidacji po reaktywacji, może to ponownie otworzyć okno możliwości farmakologicznego wpływu na pamięć. Może to mieć ważne implikacje dla leczenia PTSD. Gdyby proponowane badanie psychofizjologiczne potwierdziło, że propranolol po reaktywacji osłabia traumatyczne wspomnienia bojowe, byłby to stosunkowo krótki skok do badań klinicznych nad skutecznością terapeutyczną tej nowej modalności.