Un estudio psicofisiológico del debilitamiento de los recuerdos traumáticos de combate con propranolol posterior a la reactivación

Antecedentes: la evidencia en animales indica que algunos recuerdos consolidados cuando se reactivan (recuperan) necesitan ser reconsolidados. Durante este proceso, los recuerdos pueden mejorar o debilitarse. En un estudio preliminar, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, probamos si la administración posterior a la reactivación del bloqueador beta-adrenérgico propranolol, que reduce la reconsolidación de recuerdos aversivos en roedores, reduciría la fuerza emocional de los recuerdos traumáticos o condicionaría respuestas de miedo, en pacientes con PTSD no relacionado con el combate. Los participantes civiles describieron su evento traumático durante una sesión de "preparación del guión" y luego recibieron una dosis combinada de propranolol de acción corta y prolongada (n = 9) o placebo (n = 10). Una semana después, se involucraron en imágenes mentales basadas en guiones de sus eventos traumáticos personales, mientras que las respuestas fisiológicas periféricas se registraron como medidas de la fuerza emocional de la memoria traumática. Encontramos que las respuestas fisiológicas fueron significativamente menores en los participantes que habían recibido propranolol posterior a la reactivación en comparación con el placebo una semana antes: F(3,15)=5.1, p=.007, η2=.49. Los resultados de este estudio preliminar son consistentes con el bloqueo farmacológico de la reconsolidación de recuerdos traumáticos en el PTSD. Sin embargo, varias preguntas importantes siguen sin respuesta. Primero, ¿el propranolol también debilita los recuerdos traumáticos en el PTSD relacionado con el combate? En segundo lugar, ¿este efecto de debilitamiento solo ocurre cuando se administra propranolol combinado con la reactivación de la memoria traumática? De lo contrario, esto refutaría la hipótesis de reconsolidación y sugeriría que el propranolol afecta mecanismos no específicos. En tercer lugar, ¿cuánto tiempo dura el debilitamiento de la memoria traumática, es decir, se produce la recuperación de la respuesta de miedo condicionada?

Objetivo/hipótesis: El primer objetivo es replicar y extender el hallazgo del estudio preliminar a los veteranos de combate de Irak y Afganistán con PTSD al mostrar que el propranolol después de la reactivación de la memoria de combate da como resultado un debilitamiento significativamente mayor de los recuerdos traumáticos del combate que el propranolol solo, lo que respalda la propuesta de que este debilitamiento se debe al bloqueo farmacológico de la reconsolidación de la memoria, en lugar de acciones no específicas de propranolol. Nuestra hipótesis es que los participantes que se someten a la preparación del guión para los eventos de combate que causaron su PTSD, seguido de propranolol (post-reactivación), mostrarán respuestas psicofisiológicas significativamente más pequeñas durante las pruebas de imágenes basadas en el guión una semana más tarde en comparación con aquellos que reciben ( no reactivación) propranolol dos días antes de la preparación del guión de combate. El segundo objetivo mostrar que este efecto es duradero, lo que sería de esperar si el mecanismo subyacente es la reducción de la huella de la memoria traumática por bloqueo de la reconsolidación. Presumimos que el efecto seguirá siendo significativo cuando los participantes se sometan a pruebas psicofisiológicas de seguimiento de imágenes basadas en guiones seis meses después.

Objetivo específico: realizar un estudio controlado, aleatorizado y doble ciego en veteranos de Irak y Afganistán con TEPT relacionado con el combate que aborde las hipótesis anteriores.

Diseño del estudio: los participantes serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos: propranolol posterior a la reactivación o propranolol sin reactivación. Después de obtener el consentimiento informado por escrito, los participantes asignados al azar al grupo de propranolol sin reactivación recibirán una dosis de "prueba" de 0,67 mg/kg de propranolol de acción corta combinado con 1 mg/kg de propranolol de acción prolongada. Los participantes asignados al azar al grupo de propranolol posterior a la reactivación recibirán cápsulas de placebo correspondientes. Dos días después, todos los participantes regresarán para una sesión de "preparación del guión" de aproximadamente 15 a 30 minutos, momento en el cual describirán los detalles de su evento de combate traumático al Investigador Principal. Los participantes asignados al azar al grupo de propranolol posterior a la reactivación recibirán la dosis combinada de propranolol, mientras que los participantes asignados al azar al grupo de propranolol sin reactivación recibirán placebo. Con base en la historia obtenida durante la sesión de preparación del guión, el Investigador Principal redactará "guiones" de aproximadamente 30 segundos de duración que describan los eventos de combate de cada participante en sus propias palabras. Luego, los participantes regresarán para sesiones de prueba de imágenes basadas en guiones en el laboratorio de psicofisiología una semana y seis meses después. Durante cada una de estas sesiones, se les registrará la frecuencia cardíaca, la conductancia de la piel y el electromiograma corrugador y frontal durante un período de referencia. Luego escucharán una grabación de sus guiones traumáticos y se les indicará que imaginen los eventos retratados como si estuvieran sucediendo nuevamente, mientras se registran las medidas fisiológicas. Las puntuaciones de las respuestas (cambio) para cada variable fisiológica de cada sesión se calcularán restando la media del período de referencia anterior de la media del período de imágenes. Los datos fisiológicos se analizarán mediante análisis de varianza multivariado (MANOVA) seguido de ANOVA univariado. La hipótesis predice que en cada período de tiempo, las respuestas fisiológicas del grupo de propranolol posterior a la reactivación serán significativamente menores que las del grupo de propranolol sin reactivación.

Relevancia: si un recuerdo traumático se reconsolida cuando se reactiva, esto podría reabrir la ventana de oportunidad para influir farmacológicamente en el recuerdo. Esto podría tener implicaciones importantes para el tratamiento del PTSD. Si el estudio psicofisiológico propuesto confirma que el propranolol posterior a la reactivación debilita los recuerdos traumáticos de combate, sería un salto relativamente corto a los estudios clínicos de la eficacia terapéutica de esta nueva modalidad.