Uno studio psicofisiologico sull'indebolimento dei ricordi di combattimento traumatico con il propranololo post-riattivazione

Sfondo: prove animali indicano che alcuni ricordi consolidati quando riattivati ​​(recuperati) devono essere riconsolidati. Durante questo processo, i ricordi possono essere potenziati o indeboliti. In uno studio preliminare, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, abbiamo testato se la somministrazione post-riattivazione del beta-bloccante propranololo, che riduce il riconsolidamento dei ricordi avversi nei roditori, ridurrebbe la forza emotiva dei ricordi traumatici, o condizionato risposte di paura, in pazienti con PTSD non correlato al combattimento. I partecipanti civili hanno descritto il loro evento traumatico durante una sessione di "preparazione del copione" e successivamente hanno ricevuto una dose combinata di propranololo a breve e lunga durata d'azione (n=9) o placebo (n=10). Una settimana dopo, si sono impegnati in immagini mentali guidate dal copione dei loro eventi traumatici personali, mentre le risposte fisiologiche periferiche sono state registrate come misure della forza emotiva della memoria traumatica. Abbiamo scoperto che le risposte fisiologiche erano significativamente inferiori nei partecipanti che avevano ricevuto propranololo post-riattivazione rispetto al placebo una settimana prima: F(3,15)=5.1, p=.007, η2=.49. I risultati di questo studio preliminare sono coerenti con il blocco farmacologico del riconsolidamento dei ricordi traumatici nel PTSD. Tuttavia, alcune domande importanti rimangono senza risposta. In primo luogo, il propranololo indebolisce anche i ricordi traumatici nel disturbo da stress post-traumatico da combattimento? In secondo luogo, questo effetto di indebolimento si verifica solo quando il propranololo viene somministrato in combinazione con la riattivazione della memoria traumatica? In caso contrario, ciò confuterebbe l'ipotesi di riconsolidamento e suggerirebbe che il propranololo influisce su meccanismi non specifici. Terzo, quanto dura l'indebolimento della memoria traumatica, cioè si verifica il recupero della risposta di paura condizionata?

Obiettivo/Ipotesi: Il primo obiettivo è replicare ed estendere i risultati dello studio preliminare ai veterani di combattimento in Iraq e Afghanistan con PTSD, mostrando che il propranololo dopo la riattivazione della memoria di combattimento si traduce in un indebolimento significativamente maggiore dei ricordi di combattimento traumatico rispetto al propranololo da solo, a sostegno della proposizione che questo indebolimento sia dovuto al blocco farmacologico del riconsolidamento della memoria, piuttosto che ad azioni non specifiche del propranololo. Ipotizziamo che i partecipanti che si sottopongono alla preparazione del copione per gli eventi di combattimento che hanno causato il loro disturbo da stress post-traumatico, seguito da (post-riattivazione) propranololo, mostreranno risposte psicofisiologiche significativamente minori durante il test delle immagini guidate dal copione una settimana dopo rispetto a quelli che ricevono ( non riattivazione) propranololo due giorni prima della preparazione del copione di combattimento. Il secondo obiettivo è dimostrare che questo effetto è di lunga durata, cosa che ci si aspetterebbe se il meccanismo sottostante fosse la riduzione della traccia di memoria traumatica mediante il blocco del riconsolidamento. Ipotizziamo che l'effetto rimarrà significativo quando i partecipanti si sottoporranno a test psicofisiologici basati su script di follow-up sei mesi dopo.

Obiettivo specifico: eseguire uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco su veterani dell'Iraq e dell'Afghanistan con PTSD correlato al combattimento che affronti le ipotesi di cui sopra.

Disegno dello studio: i partecipanti verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi: propranololo post-riattivazione o propranololo non riattivazione. Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, i partecipanti randomizzati al gruppo di propranololo non riattivato riceveranno una dose "di prova" di 0,67 mg/kg di propranololo a breve durata d'azione combinata con 1 mg/kg di propranololo a lunga durata d'azione. I partecipanti randomizzati al gruppo propranololo post-riattivazione riceveranno capsule placebo corrispondenti. Due giorni dopo, tutti i partecipanti torneranno per una sessione di "preparazione del copione" di circa 15-30 minuti, durante la quale descriveranno i dettagli dei loro traumatici eventi di combattimento al Principal Investigator. I partecipanti randomizzati al gruppo di propranololo post-riattivazione riceveranno quindi la dose combinata di propranololo, mentre i partecipanti randomizzati al gruppo di propranololo di non riattivazione riceveranno il placebo. Sulla base della storia ottenuta durante la sessione di preparazione del copione, il Principal Investigator comporrà "copioni" della durata di circa 30 secondi che ritraggono gli eventi di combattimento di ciascun partecipante con le proprie parole. I partecipanti torneranno quindi per le sessioni di test delle immagini guidate dal copione nel laboratorio di psicofisiologia una settimana e sei mesi dopo. Durante ciascuna di queste sessioni, subiranno la registrazione della frequenza cardiaca, della conduttanza cutanea e dell'elettromiogramma corrugatore e frontale durante un periodo di riferimento. Ascolteranno quindi una registrazione dei loro copioni traumatici e saranno istruiti a immaginare gli eventi rappresentati come se stessero accadendo di nuovo, mentre vengono registrate le misure fisiologiche. I punteggi delle risposte (variazioni) per ciascuna variabile fisiologica per ciascuna sessione saranno calcolati sottraendo la media del periodo di riferimento precedente dalla media del periodo di immagini. I dati fisiologici saranno analizzati mediante analisi multivariata della varianza (MANOVA) seguita da ANOVA univariata. L'ipotesi prevede che in ogni periodo di tempo, le risposte fisiologiche del gruppo propranololo post-riattivazione saranno significativamente inferiori a quelle del gruppo propranololo non riattivazione.

Rilevanza: se un ricordo traumatico subisce un riconsolidamento quando viene riattivato, ciò potrebbe riaprire la finestra di opportunità per influenzare farmacologicamente il ricordo. Ciò potrebbe avere importanti implicazioni per il trattamento del disturbo da stress post-traumatico. Se lo studio psicofisiologico proposto dovesse confermare che il propranololo post-riattivazione indebolisce i ricordi di combattimento traumatico, sarebbe un salto relativamente breve agli studi clinici sull'efficacia terapeutica di questa nuova modalità.