Den molekylære biologi af paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH)

Paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH) er karakteriseret ved hæmolytisk anæmi, trombose og variabel cytopeni. Det kan være forbundet med betydelig morbiditet, herunder akut nyresvigt, cerebral infarkt, mesenterisk infarkt, Budd-Chiari syndrom, aplastisk anæmi og leukæmitransformation. Den gennemsnitlige overlevelsestid fra diagnosen er 15 år.

PNH er en erhvervet klonal lidelse i den hæmatopoietiske stamcelle. To forskellige populationer af hæmatopoietiske celler findes i hver PNH-patient: en ikke-klonal population af normale celler og en klonal population af PNH-celler. Den klonale population af PNH-celler identificeres ved en mutation i PIG-A-genet, der resulterer i fravær af glycophosphatidylinositol (GPI)-ankeret i flere overfladeproteiner. Følgelig er disse overfladeproteiner ude af stand til at udføre deres funktioner på celleoverfladen. Mangel på to af disse overfladeproteiner, CD55 (henfaldsaccelererende faktor) og CD59 (membranhæmmer af reaktiv lysis), der forhindrer komplementmedieret ødelæggelse, har vist sig at ligge til grund for den kliniske præsentation af PNH. At identificere mutationen, der forårsager de dominerende kloner, kan hjælpe os med bedre at forstå PNH's molekylære biologi. Når dette er opnået, kan nye terapier til at kontrollere og i sidste ende helbrede sygdommen designes.

Derudover foreslår vi at bestemme funktionen af ​​PrP i humane hæmatopoietiske stamceller. PrP er et glycoprotein bundet til cellemembranen ved hjælp af et glycosylphosphatidylinositol (GPI) anker. I PNH, en lidelse, hvis patogenese ligger i fravær af GPI-ankre, reduceres PrP-ekspression i monocytter og granulocytter fra PNH-klonen.