Påvisning af EGFR-mutation i malign pleuraeffusion af lungekræftpatienter og etablering af kræftcellelinjer (EGFR)

Lungekræft er den største dødsårsag i verden. Tidligere undersøgelse har vist, at omkring 88 % lungekræfttilfælde tilhører ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) i Taiwan (1). Ca. 50~90% af NSCLC-patienter havde ekspression (eller beskrevet som overekspression) af EGFR i cancer (2,3). Selvom målretning mod EGFR-kinasedomænet ved hjælp af inhibitorerne gefitinib (Iressa) og erlotinib (Tarceva) ikke har nogen effekt mod solide tumorer, opnår det en imponerende respons i undergruppen af ​​NSCLC, især i asiatisk etnisk baggrund, kvindeligt køn, fraværet af en historie med rygning, og en tumor med histologisk træk ved adenocarcinom (3,4,5). Molekylære undersøgelser af meget responsive tilfælde afslørede høj procentdel af somatisk mutation inden for tyrosinkinase, ATP-bindende domæne af EGFR-genet (6). En mulig forklaring på dette fænomen er, at kræftcellerne er "afhængige" af signalering via de mutante EGFR'er og dør, når det mutante oncoprotein inaktiveres (7). Imidlertid er specifikke mekanismer, der ligger til grund for epidermal vækstfaktor tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) induceret celledød, ikke blevet velafgrænset (7).

Cirka 90 % af mutationerne påvirker nogle få specifikke aminosyrer. In-frame deletioner i exon 19 centreret om kodoner 756 til 750 udgør 45~50% af mutationerne, og yderligere 35~45% består af missense mutationen leucin til arginin ved codon 858 (L858R) i exon 21 (8, 9, 10). Sammenhængen mellem EGFR-TKI-respons og EGFR-mutationer er blevet bekræftet, men den øgede forekomst af mutationer hos asiatiske (25% til 50%) sammenlignet med nordamerikanske og vesteuropæiske patienter (10%) er i øjeblikket uforklaret (6,8-12) ). Responsraten på TKI-behandling i mutationspositive er 77 % (30 % til 100 % med de fleste serier >60 %) sammenlignet med 10 % i mutationsnegative tilfælde (6). Det er interessant, at exon 19-deletion har øget respons og overlevelse med TKI'er sammenlignet med L858R-tilfælde (10, 13, 14). Dette er i modsætning til patienternes naturlige historie, hvor dem med exon 19-deletioner ser ud til at have kortere overlevelse end dem med L858R (8). Den biologiske forskel er stadig ukendt, og forskellige mutationer kan have forskellige biokemiske signalegenskaber (15).

I denne undersøgelse vil vi indsamle pleural effusion fra lungekræftpatienter. Vi vil karakterisere cancercellens EGFR-status fra malign pleuraeffusion og forsøge at etablere cancercellelinjerne fra disse patienter. Vi håber at etablere flere cellelinjer med forskellige mutationer, og så kan vi sammenligne forskelle responser og signalveje i disse cellelinjer. Vi kan også udforske den detaljerede mekanisme af TKI-responsiv cancercelle og forsøge at udvikle et andet middel til at forbedre veje.