Nachweis der EGFR-Mutation im malignen Pleuraerguss von Lungenkrebspatienten und Etablierung von Krebszelllinien (EGFR)

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Todesursache. Frühere Studien haben gezeigt, dass etwa 88 % der Lungenkrebsfälle in Taiwan auf nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) zurückzuführen sind (1). Ungefähr 50–90 % der NSCLC-Patienten zeigten eine Expression (oder eine Überexpression) von EGFR bei Krebs (2,3). Obwohl die gezielte Behandlung der EGFR-Kinase-Domäne mit den Inhibitoren Gefitinib (Iressa) und Erlotinib (Tarceva) keine Wirkung gegen solide Tumoren hat, erzielt es eine beeindruckende Reaktion in der Untergruppe von NSCLC, insbesondere bei asiatischem ethnischem Hintergrund, weiblichem Geschlecht, ohne Rauchergeschichte. und ein Tumor mit histologischen Merkmalen eines Adenokarzinoms (3,4,5). Molekulare Studien an hochreaktiven Fällen zeigten einen hohen Prozentsatz somatischer Mutationen innerhalb der Tyrosinkinase, der ATP-bindenden Domäne des EGFR-Gens (6). Eine mögliche Erklärung für dieses Phänomen ist, dass die Krebszellen „abhängig“ von der Signalübertragung über die mutierten EGFRs sind und sterben, wenn das mutierte Onkoprotein inaktiviert wird (7). Die spezifischen Mechanismen, die dem durch den epidermalen Wachstumsfaktor-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) verursachten Zelltod zugrunde liegen, sind jedoch nicht gut aufgeklärt (7).

Ungefähr 90 % der Mutationen betreffen einige bestimmte Aminosäuren. In-Frame-Deletionen in Exon 19, die sich auf die Codons 756 bis 750 konzentrieren, machen 45–50 % der Mutationen aus, und weitere 35–45 % bestehen aus der Missense-Mutation Leucin zu Arginin am Codon 858 (L858R) in Exon 21 (8, 9, 10). Der Zusammenhang zwischen der EGFR-TKI-Reaktion und EGFR-Mutationen wurde bestätigt, aber die erhöhte Prävalenz von Mutationen bei asiatischen (25 % bis 50 %) im Vergleich zu nordamerikanischen und westeuropäischen Patienten (10 %) ist derzeit ungeklärt (6,8–12). ). Die Ansprechrate auf die TKI-Behandlung beträgt bei mutationspositiven Fällen 77 % (30 % bis 100 % bei den meisten Serien > 60 %) im Vergleich zu 10 % bei mutationsnegativen Fällen (6). Es ist interessant, dass die Deletion von Exon 19 bei TKIs im Vergleich zu L858R-Fällen zu einer erhöhten Reaktion und Überlebensrate führt (10, 13, 14). Dies steht im Gegensatz zur natürlichen Vorgeschichte von Patienten, bei denen diejenigen mit Exon-19-Deletionen offenbar eine kürzere Überlebenszeit haben als diejenigen mit L858R (8). Der biologische Unterschied ist noch unbekannt und verschiedene Mutationen können unterschiedliche biochemische Signaleigenschaften haben (15).

In dieser Studie werden wir den Pleuraerguss von Lungenkrebspatienten sammeln. Wir werden den EGFR-Status der Krebszelle aus einem malignen Pleuraerguss charakterisieren und versuchen, die Krebszelllinien dieser Patienten zu etablieren. Wir hoffen, mehrere Zelllinien mit unterschiedlichen Mutationen zu etablieren und dann die unterschiedlichen Reaktionen und Signalwege in diesen Zelllinien vergleichen zu können. Wir können auch den detaillierten Mechanismus der auf TKI reagierenden Krebszelle untersuchen und versuchen, andere Wirkstoffe zu entwickeln, um die Signalwege zu verbessern.