EGFR-mutaation havaitseminen keuhkosyöpäpotilaiden pahanlaatuisessa pleuraeffuusiossa ja syöpäsolulinjojen muodostumisessa (EGFR)

Keuhkosyöpä on johtava kuolinsyy maailmassa. Aikaisempi tutkimus on osoittanut, että noin 88 % keuhkosyöpätapauksista kuuluu ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään (NSCLC) Taiwanissa (1). Noin 50-90 %:lla NSCLC-potilaista ilmeni (tai kuvattiin yli-ilmentymistä) EGFR:ää syövässä (2,3). Vaikka EGFR-kinaasidomeenin kohdistaminen inhibiittoreilla gefitinibillä (Iressa) ja erlotinibillä (Tarceva) ei vaikuta kiinteisiin kasvaimiin, sillä saavutetaan vaikuttava vaste NSCLC-alaryhmässä erityisesti aasialaisessa etnisessä taustassa, naissukupuolessa, tupakoinnin puuttuessa, ja kasvain, jolla on adenokarsinooman histologinen piirre (3, 4, 5). Erittäin reagoivien tapausten molekyylitutkimukset paljastivat suuren prosenttiosuuden somaattisia mutaatioita tyrosiinikinaasissa, EGFR-geenin ATP:tä sitovassa domeenissa (6). Yksi mahdollinen selitys tälle ilmiölle on, että syöpäsolut ovat "riippuvaisia" signaloinnista mutanttien EGFR:ien kautta ja kuolevat, kun mutantti onkoproteiini inaktivoituu (7). Epidermaalisen kasvutekijän tyrosiinikinaasi-inhibiittorin (EGFR-TKI) indusoiman solukuoleman taustalla olevia spesifisiä mekanismeja ei kuitenkaan ole rajattu hyvin (7).

Noin 90 % mutaatioista vaikuttaa muutamaan tiettyyn aminohappoon. Lukukehyksen sisäiset deleetiot eksonissa 19, jotka keskittyvät kodoneihin 756-750, muodostavat 45-50 % mutaatioista, ja toiset 35-45 % koostuvat leusiinin missense-mutaatiosta arginiiniksi kodonissa 858 (L858R) eksonissa 21 (8, 9, 10). Yhteys EGFR-TKI-vasteen ja EGFR-mutaatioiden välillä on vahvistettu, mutta mutaatioiden lisääntynyt esiintyvyys aasialaisilla (25–50 %) verrattuna Pohjois-Amerikan ja Länsi-Euroopan potilaisiin (10 %) on tällä hetkellä selittämätön (6,8–12). ). Vastausaste TKI-hoitoon mutaatiopositiivisissa tapauksissa on 77 % (30 % - 100 % useimpien sarjojen ollessa > 60 %) verrattuna 10 %:iin mutaationegatiivisissa tapauksissa (6). On mielenkiintoista, että eksonin 19 deleetio on lisännyt vastetta ja eloonjäämistä TKI:illä verrattuna L858R-tapauksiin (10, 13, 14). Tämä on toisin kuin potilaiden luonnollinen historia, jossa potilailla, joilla on eksonin 19 deleetioita, näyttää olevan lyhyempi eloonjääminen kuin niillä, joilla on L858R (8). Biologinen ero on edelleen tuntematon ja eri mutaatioilla voi olla erilaisia ​​biokemiallisia signalointiominaisuuksia (15).

Tässä tutkimuksessa keräämme keuhkopussin effuusiota keuhkosyöpäpotilailta. Luonnehdimme syöpäsolun EGFR-statusta pahanlaatuisesta keuhkopussin effuusiosta ja yritämme määrittää näiden potilaiden syöpäsolulinjat. Toivomme perustavamme useita solulinjoja erilaisilla mutaatioilla ja sitten voimme verrata näiden solulinjojen erovasteita ja signaalireittejä. Voimme myös tutkia TKI-responsiivisen syöpäsolun yksityiskohtaista mekanismia ja yrittää kehittää muita aineita parantamaan reittejä.