Detección de mutación de EGFR en derrame pleural maligno de pacientes con cáncer de pulmón y establecimiento de líneas celulares de cáncer (EGFR)

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad en el mundo. Un estudio anterior ha demostrado que alrededor del 88 % de los casos de cáncer de pulmón pertenecen al cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en Taiwán (1). Aproximadamente entre el 50 y el 90 % de los pacientes con NSCLC tenían expresión (o se describía como sobreexpresión) de EGFR en el cáncer (2,3). Aunque dirigirse al dominio quinasa de EGFR usando los inhibidores gefitinib (Iressa) y erlotinib (Tarceva) no tiene efecto contra los tumores sólidos, logra una respuesta impresionante en el subgrupo de NSCLC, especialmente en el origen étnico asiático, el sexo femenino, la ausencia de antecedentes de tabaquismo, y un tumor con característica histológica de adenocarcinoma (3,4,5). Los estudios moleculares de casos altamente sensibles revelaron un alto porcentaje de mutación somática dentro de la tirosina quinasa, dominio de unión a ATP del gen EGFR (6). Una posible explicación de este fenómeno es que las células cancerosas son "adictas" a la señalización a través de los EGFR mutantes y mueren cuando se desactiva la oncoproteína mutante (7). Sin embargo, los mecanismos específicos subyacentes a la muerte celular inducida por el inhibidor de la tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) no han sido bien definidos (7).

Aproximadamente el 90% de las mutaciones afectan a unos pocos aminoácidos específicos. Las deleciones en marco en el exón 19 centradas en los codones 756 a 750 constituyen el 45~50 % de las mutaciones, y otro 35~45 % consiste en la mutación sin sentido de leucina a arginina en el codón 858 (L858R) en el exón 21 (8, 9, 10). Se ha confirmado el vínculo entre la respuesta de EGFR-TKI y las mutaciones de EGFR, pero actualmente no se explica el aumento de la prevalencia de mutaciones en pacientes asiáticos (25 % a 50 %) en comparación con pacientes norteamericanos y europeos occidentales (10 %) (6,8-12). ). La tasa de respuesta al tratamiento con TKI en mutaciones positivas es del 77 % (del 30 % al 100 % con la mayoría de las series >60 %) en comparación con el 10 % en casos de mutaciones negativas (6). Es interesante que la deleción del exón 19 haya aumentado la respuesta y la supervivencia con los TKI en comparación con los casos de L858R (10, 13, 14). Esto contrasta con la historia natural de los pacientes, donde aquellos con deleciones en el exón 19 parecen tener una supervivencia más corta que aquellos con L858R (8). La diferencia biológica aún se desconoce y diferentes mutaciones pueden tener diferentes propiedades de señalización bioquímica (15).

En este estudio, recogeremos el derrame pleural de pacientes con cáncer de pulmón. Caracterizaremos el estado de EGFR de la célula cancerosa del derrame pleural maligno e intentaremos establecer las líneas de células cancerosas de estos pacientes. Esperamos establecer varias líneas celulares con diferentes mutaciones y luego podemos comparar las diferentes respuestas y vías de señalización en estas líneas celulares. También podemos explorar el mecanismo detallado de las células cancerosas sensibles a TKI e intentar desarrollar otro agente para mejorar las vías.