Calcium, fosfat, nedsat nyrefunktion og koronararteriesygdom i det kardio-renale syndrom, CAPRICORN-CRS-undersøgelsen (CAPRICORN)

Interaktionen mellem hjerte- og nyre-(dys)funktion har været et yderst relevant, men dårligt forstået fænomen for både klinikere og videnskabsmænd. Mere end 50 % af hjertesvigtpatienterne lider af nedsat nyrefunktion, defineret som en kreatininclearance < 60 ml/min., mens nedsat nyrefunktion er en af ​​de mest kraftfulde forudsigere for udfaldet af hjertesvigt. Men den komplekse mekanisme, hvorfor nyreinsufficiens er forbundet med et værre resultat, er stadig ikke fuldt belyst.

Det blev antaget, at i tilfælde af akut hjertesvigt reduceres hjertevolumen, hvilket modvirkes af systemiske og andre reaktioner såsom et fald i nyrernes blodgennemstrømning, for at fastholde cirkulerende væske og genoprette hjertevolumen. Alligevel er hjertesvigtpatienter med forringelse af nyrefunktionen er ikke nødvendigvis dem med den dårligste ventrikulære funktion, laveste hjertevolumen eller det laveste blodtryk. Det antages derfor, at nedsat nyrefunktion ikke blot er en markør for hjertesvigt i slutstadiet, men er forbundet med et utal af patofysiologiske processer, der kan påvirke prognosen.

En af konsekvenserne af nyreinsufficiens, som normalt forbliver ubemærket af kardiologer, er en uregulering i calcium- og fosfathomeostasen. Alligevel er især hyperfosfatæmi til stede hos 50 % af prædialysepatienterne og er en vigtig uafhængig prædiktor for kardiovaskulær morbiditet og dødelighed i denne population.

De patofysiologiske mekanismer bag denne proces studeres intensivt. In vitro undersøgelser viser, at forhøjede fosfatkoncentrationer inducerer differentiering af vaskulære glatte muskelceller (VSMC) via Cbfa1 til osteoblastlignende celler. Disse osteoblastlignende celler er i stand til at producere knoglematrixproteiner, som efterfølgende kan regulere mineralisering. Når først mineralisering er påbegyndt, kan øget Ca x PO4-produkt fra (u)normal knoglemetabolisme, sekundær hyperparathyroidisme eller overdreven calciumindtagelse accelerere denne proces, der fører til vaskulær forkalkning.

Serumfosfatkoncentrationer reguleres af fibroblast-vækstfaktor 23 (FGF-23), et cirkulerende protein, som kan beskytte overgangen af ​​VSMC til osteoblastlignende celler ved at sænke fosfatkoncentrationerne. Undersøgelser med FGF-23 null-mus afslørede omfattende vaskulær forkalkning af medierne lag i arterier.FGF-3 var også stærkt relateret til vaskulær forkalkning hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD), mens der ikke blev fundet nogen sammenhæng med åreforkalkning hos personer med normal nyrefunktion.

Fetuin-A, også et kredsløbsprotein, hæmmer de novo-dannelsen og udfældningen af ​​mineralsk basisk calciumphosphat, men opløser det ikke, når først det basiske calciumphosphat er dannet. Derfor kan fetuin-A forhindre uønsket forkalkning i kredsløbet uden at hæmme knoglemineralisering. Serumniveauer af fetuin-A hos individuelle dialysepatienter er faktisk omvendt korreleret til koronararterieforkalkning på CT-scanning.

Matrix-carboxyglutaminsyreprotein (MGP), en forkalkningshæmmer, er et vitamin-K-afhængigt protein syntetiseret af chondrocytter, og VSMC.MGP knockout-mus udvikler alvorlige forkalkninger af det arterielle medielag. Det er dog kun carboxyleret MGP, der synes at hæmme processen med forkalkning og inhibering af MGP-carboxylering af vitamin K-antagonisten warfarin resulterede i omfattende forkalkning af arterier in vitro såvel som in vivo. Dette forklares ved, at der under warfarinbehandling syntetiseres undercarboxyleret MGP (uc-MGP), som er inaktivt. . Det blev for nylig fundet, at uc-MGP-serumkoncentrationer var negativt forbundet med fosfatniveauer og positivt med fetuin-A og intakt parathyroidhormon (iPTH), hvilket tyder på, at lave uc-MGP-koncentrationer kan være en markør for aktiv forkalkning. Desuden lav uc -MGP-koncentrationer er omvendt relateret til både aortaforstørrelsesindekset, en markør for arteriel stivhed, samt til koronararterieforkalkning diagnosticeret på CT.

Interessant nok synes processen med vaskulær forkalkning ved nedsat nyrefunktion ikke at være en proces med accelereret åreforkalkning, dvs. plak (de)formation, men af ​​mere alvorlig forkalkning udover eksisterende åreforkalkning. Det er vist i obduktionsprøver fra ESRD-patienter og matchede kontroller, at plaquearealet og -volumenet ikke var forskellige i de to grupper, men plaquen var mere forkalket i ESRD-populationen. Ydermere var intimal tykkelse ikke også forskellig mellem de to grupper, hvorimod medial tykkelse var signifikant større hos ESRD-patienterne. Derudover findes en 2- til 5-dobbelt stigning i koronararterieforkalkning hos dialysepatienter sammenlignet med aldersmatchede ikke-dialysepatienter med angiografisk påvist koronararteriesygdom.

En elegant, ny diagnostisk teknik, som synes at være ideel til billeddannelse af koronar forkalkning, er koronararterieforkalkningsscore (CAC-score) målt ved elektronstrålecomputertomografi (EBCT). Denne teknik gør det muligt at objektivere koronarforkalkning uden anvendelse af ethvert nefrotoksisk kontrastmiddel. Selvom dette ville være et ideelt værktøj til at diagnosticere koronararteriesygdom hos patienter, hvor klassiske kontrastmidler potentielt kan være skadelige, er der debat om CAC-bestemmelsens rolle i kardiovaskulær medicin. Faktisk udtalte et AHA/ACC-panel af eksperter for nylig, at CAC's rolle stadig er ubestemt. På grund af variabiliteten af ​​rapporterede data og den store varians af calciumscorer i den asymptomatiske population er en klar definition af en CAC-scoretærskel for anvendelse til den generelle befolkning problematisk. For en cutoff-tærskel i intervallet 100-200 af Agatston-score har de fleste befolkningsundersøgelser fundet, at selvom den negative prædiktive værdi er meget høj (0,95-0,99), er den positive prædiktive værdi ret lav (0,02-0,13).

Selvom der er en positiv sammenhæng mellem stedet og mængden af ​​coronararteriecalcium og procentdelen af ​​koronar luminal indsnævring på det samme anatomiske sted, er forholdet ikke-lineært og har store konfidensgrænser. Forholdet mellem arteriel forkalkning, ligesom det for angiografisk koronar arteriestenose, til sandsynligheden for plakruptur er ukendt, og der er en bred variation i sammenhængen mellem CAC og angiografisk påvist koronararteriesygdom hos patienter uden nyreinsufficiens. Interessant nok blev det imidlertid fundet, at CAC på EBCT korrelerede godt med serumkoncentrationer af calcium og fosfat hos ESRD-patienter.

Mens der er usikkerhed om den nøjagtige sammenhæng med plaque-ustabilitet, fører vaskulær forkalkning til arteriel stivhed. Arteriel stivhed kan objektiveres af funktionelle parametre såsom pulsbølgehastigheden (PWV) eller augmentation-indekset (AIx). Det er tidligere blevet påvist. at CAC i høj grad korrelerer med disse parametre for arteriel stivhed. Interessant nok blev det fundet, at PWV er en uafhængig prædiktor for fremtidige koronare hændelser, mens patienter, der gennemgår en perkutan koronar intervention, som har en øget AIx, har den højeste risiko for en fremtidig koronar hændelse Ydermere blev det fundet i en population af patienter med nedsat nyrefunktion, at PWV signifikant korrelerer med både vaskulær forkalkning på CT såvel som serumfosfatkoncentrationer.

Via en stigning i trykket gennem systolen og et fald i trykket gennem hele diastolen resulterer arteriel stivhed i en stigning i cardiomyocyternes iltbehov. Mens en akut stigning i belastning øger spændingstidsindekset og det akutte iltbehov, øger kronisk stigning det basale iltbehov. Denne proces med øget krav til koronar blodgennemstrømning, forbundet med en nedsat evne til at levere, udvikler sig uafhængigt af koronar indsnævring.

Selvom små undersøgelser faktisk tyder på, at patienter med hjertesvigt har højere serumfosfatkoncentrationer, har forekomsten og den prognostiske rolle af hyperfosfatæmi eller eventuelle forstyrrelser i calcium- og fosfatbalancen hos hjertesvigtpatienter med nedsat nyrefunktion aldrig været det specifikke emne for undersøgelser i en større befolkning. . Korrelationen mellem koronararterieforkalkning, arteriel stivhed og koronare hændelser i denne population er også ukendt.

Vi designede denne undersøgelse for at undersøge forekomsten af ​​calcium- og fosfatforstyrrelser og deres korrelationer med andre markører såsom fetuin-A, uc-MGP og FGF-23, vaskulær forkalkning på EBCT og funktionelle parametre for arteriel stivhed. For det andet ønsker vi at optimere anvendelsen af ​​CAC-scoren i denne population, hvor klassiske kontrastmidler er kontraindiceret, ved at tilføje serologiske og/eller funktionelle parametre til denne score. For det tredje sigter vi mod at studere den prognostiske rolle for alle disse parametre.