心腎症候群におけるカルシウム、リン酸塩、腎障害および冠動脈疾患、CAPRICORN-CRS 研究 (CAPRICORN)

心機能と腎機能の相互作用は、臨床医と科学者の両方にとって非常に関連性の高い現象ですが、十分に理解されていません。 心不全患者の50%以上は、クレアチニンクリアランスが60ml/分未満として定義される腎機能障害を患っていますが、腎機能障害は心不全の転帰を予測する最も強力な因子の1つです。しかし、腎機能不全が起こる複雑なメカニズムは、より悪い転帰との関連性はまだ完全には解明されていません。

急性心不全の状況では、循環液を保持して心拍出量を回復するために、心拍出量が減少し、これが全身反応や腎血流量の減少などの他の反応によって相殺されると考えられていました。腎機能の悪化は、必ずしも心室機能が最も低く、心拍出量が最も低く、血圧が最も低い人であるとは限りません。したがって、腎機能障害は単に末期心不全のマーカーではなく、無数の病態生理学的症状と関連しているという仮説が立てられています。予後に影響を与える可能性のあるプロセス。

通常、心臓専門医によって気づかれない腎不全の結果の 1 つは、カルシウムとリン酸塩の恒常性の調節不全です。 しかし、特に高リン血症は透析前の患者の 50% に存在しており、この集団における心血管疾患の罹患率と死亡率の重要な独立した予測因子となっています。

このプロセスの背後にある病態生理学的メカニズムは集中的に研究されています。 インビトロ研究では、リン酸濃度の上昇により、Cbfa1 を介した血管平滑筋細胞 (VSMC) の骨芽細胞様細胞への分化が誘導されることが示されています。 これらの骨芽細胞様細胞は骨基質タンパク質を生成することができ、その後石灰化を調節する可能性があります。 石灰化が始まると、（異常な）正常な骨代謝、続発性副甲状腺機能亢進症、または過剰なカルシウム摂取による Ca x PO4 生成物の増加により、このプロセスが加速され、血管石灰化が引き起こされる可能性があります。

血清リン酸濃度は、リン酸濃度を低下させることによってVSMCの骨芽細胞様細胞への移行を保護する可能性がある循環タンパク質である線維芽細胞成長因子23（FGF-23）によって調節されている。FGF-23欠損マウスを用いた研究では、中膜の広範な血管石灰化が明らかになったFGF-3 は、末期腎疾患 (ESRD) 患者の血管石灰化にも強く関連していましたが、腎機能が正常な被験者のアテローム性動脈硬化との関連は見つかりませんでした。

フェチュイン-Aも循環タンパク質であり、ミネラルの塩基性リン酸カルシウムの新たな形成と沈殿を阻害しますが、一度塩基性リン酸カルシウムが形成されると溶解しません。 したがって、フェチュイン A は、骨の石灰化を阻害することなく、循環における望ましくない石灰化を防ぐことができます。 実際、個々の透析患者の血清フェチュイン A レベルは、CT スキャンでの冠動脈石灰化と逆相関しています。

石灰化阻害剤であるマトリックス-カルボキシグルタミン酸タンパク質（MGP）は、軟骨細胞とVSMCによって合成されるビタミンK依存性タンパク質です。MGPノックアウトマウスは動脈中膜層に重度の石灰化を引き起こします。しかし、カルボキシル化MGPのみが動脈中膜のプロセスを阻害すると思われます。石灰化と、ビタミン K アンタゴニストであるワルファリンによる MGP のカルボキシル化の阻害により、in vitro および in vivo で動脈の大規模な石灰化が引き起こされました。これは、ワルファリン治療中に不活性な低カルボキシル化 MGP (uc-MGP) が合成されるという事実によって説明されます。 。 最近、uc-MGP 血清濃度がリン酸濃度と負の相関があり、フェチュイン A およびインタクト副甲状腺ホルモン (iPTH) 濃度と正の相関があることが判明し、低 uc-MGP 濃度が活動性石灰化のマーカーである可能性があることが示唆されました。 -MGP濃度は、動脈硬化のマーカーである大動脈増大指数と、CTで診断される冠動脈石灰化の両方に逆相関します。

興味深いことに、腎障害における血管石灰化のプロセスは、加速されたアテローム性動脈硬化、すなわちプラーク（変形）形成のプロセスではなく、既存のアテローム性動脈硬化以外のより重度の石灰化のプロセスであるようです。 ESRD患者および対応する対照からの剖検標本では、プラークの面積と体積は2つのグループで差がないが、ESRD集団ではプラークがより石灰化していることが示されている。 さらに、内膜の厚さも 2 つのグループ間で差はありませんでしたが、中膜の厚さは ESRD 患者の方が有意に厚かったです。 さらに、血管造影により冠動脈疾患が証明された同年齢の非透析患者と比較して、透析患者では冠動脈石灰化が2～5倍増加していることが見られます。

冠動脈石灰化のイメージングに最適と思われる洗練された新しい診断技術は、電子線コンピュータ断層撮影 (EBCT) によって測定される冠動脈石灰化スコア (CAC スコア) です。この技術により、アプリケーションを使用せずに冠動脈石灰化を客観化できます。腎毒性造影剤のいずれか。 これは、従来の造影剤が潜在的に有害である可能性がある患者の冠動脈疾患を診断するための理想的なツールとなりますが、心臓血管医学における CAC 測定の役割については議論があります。 実際、最近、AHA/ACC の専門家委員会は、CAC の役割はまだ決定されていないと述べました。 報告されたデータにはばらつきがあり、無症候性集団におけるカルシウムスコアには大きなばらつきがあるため、一般集団に適用するための CAC スコア閾値を明確に定義することには問題があります。 アガットストン スコアの 100 ～ 200 の範囲のカットオフ閾値の場合、ほとんどの集団研究では、陰性的中率は非常に高い (0.95 ～ 0.99) ものの、陽性的中率はかなり低い (0.02 ～ 0.13) ことがわかっています。

部位と、同じ解剖学的部位における冠動脈のカルシウム量および冠動脈内腔狭窄の割合との間には正の相関関係がありますが、この関係は非線形であり、信頼限界が大きいです。動脈石灰化の関係は、血管造影上の冠動脈の関係と同様です。動脈狭窄とプラーク破裂の確率は不明であり、腎障害のない患者における CAC と血管造影で証明された冠動脈疾患との相関関係には幅広いばらつきがあります。 しかし、興味深いことに、EBCT の CAC は、ESRD 患者の血清カルシウムおよびリン酸塩濃度とよく相関していることが判明しました。

プラークの不安定性との正確な関連性については不確実性がありますが、血管の石灰化は動脈硬化を引き起こします。動脈硬化は、脈波伝播速度 (PWV) や増強指数 (AIx) などの機能パラメーターによって客観化できます。これは以前に実証されています。 CAC は動脈硬化のこれらのパラメーターと強く相関していることがわかりました。興味深いことに、PWV は将来の冠動脈イベントの独立した予測因子である一方、経皮的冠動脈インターベンションを受けていて AIx が増加している患者は、将来の冠動脈イベントのリスクが最も高いことがわかりました。さらに、腎障害のある患者集団では、PWV が CT 上の血管石灰化および血清リン酸濃度の両方と有意に相関していることが判明しました。

収縮期全体にわたる圧力の増加と拡張期全体にわたる圧力の減少により、動脈硬化により心筋細胞の酸素要求量が増加します。 負荷の急激な増加は緊張時間指数と急性酸素要求量を増加させますが、慢性的な増加は基礎酸素必要量を増加させます。 冠状動脈の血流要求量が増加するこのプロセスは、供給能力の低下に関連して、冠状動脈の狭窄とは無関係に進行します。

確かに小規模な研究では、心不全患者の血清リン酸濃度が高いことが示唆されているが、高リン血症の有病率と予後の役割、あるいは腎障害を伴う心不全患者のカルシウムとリン酸塩のバランスの乱れが、より大きな集団を対象とした具体的な研究対象となったことは一度もなかった。 。 この集団における冠動脈石灰化、動脈硬化、冠動脈イベント間の相関関係も不明です。

私たちは、カルシウムおよびリン酸障害の有病率と、それらとフェチュイン A、uc-MGP、FGF-23 などの他のマーカー、EBCT での血管石灰化、および動脈硬化の機能パラメーターとの相関関係を調査するためにこの研究を計画しました。従来の造影剤が禁忌であるこの集団における CAC スコアの適用を最適化するために、このスコアに血清学的パラメーターや機能的パラメーターを追加します。 第三に、これらすべてのパラメーターの予後の役割を研究することを目指しています。