Calcio, fosfato, insufficienza renale e malattia coronarica nella sindrome cardio-renale, lo studio CAPRICORN-CRS (CAPRICORN)

L'interazione tra la (dis)funzione cardiaca e renale è stata un fenomeno molto rilevante, ma poco compreso sia dai medici che dagli scienziati. Più del 50% dei pazienti con insufficienza cardiaca soffre di insufficienza renale, definita come una clearance della creatinina < 60 ml/min, mentre l'insufficienza renale è uno dei più potenti predittori di esito nell'insufficienza cardiaca. Tuttavia, il complesso meccanismo per cui l'insufficienza renale è associato a un esito peggiore, non è ancora del tutto chiarito.

Si presumeva che nel contesto dell'insufficienza cardiaca acuta, la gittata cardiaca si riducesse, controbilanciata da risposte sistemiche e di altro tipo come una diminuzione del flusso sanguigno renale, al fine di trattenere il fluido circolante e ripristinare la gittata cardiaca. Tuttavia, i pazienti con insufficienza cardiaca con deterioramento della funzione renale non sono necessariamente quelli con la funzione ventricolare più scarsa, la gittata cardiaca più bassa o le pressioni sanguigne più basse. processi che possono influenzare la prognosi.

Una delle conseguenze dell'insufficienza renale che di solito passa inosservata ai cardiologi, è una disregolazione dell'omeostasi del calcio e del fosfato. Tuttavia, in particolare l'iperfosfatemia è presente nel 50% dei pazienti in pre-dialisi ed è un importante predittore indipendente di morbilità e mortalità cardiovascolare in questa popolazione.

I meccanismi fisiopatologici alla base di questo processo sono intensamente studiati. Studi in vitro mostrano che concentrazioni elevate di fosfato inducono la differenziazione delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) tramite Cbfa1 a cellule simili agli osteoblasti. Queste cellule simili agli osteoblasti sono in grado di produrre proteine ​​della matrice ossea, che possono successivamente regolare la mineralizzazione. Una volta avviata la mineralizzazione, l'aumento del prodotto Ca x PO4 dal (ab)normale metabolismo osseo, l'iperparatiroidismo secondario o l'eccessiva assunzione di calcio possono accelerare questo processo portando alla calcificazione vascolare.

Le concentrazioni sieriche di fosfato sono regolate dal fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF-23), una proteina circolante che può proteggere la transizione di VSMC in cellule simili agli osteoblasti abbassando le concentrazioni di fosfato. Gli studi con topi null FGF-23 hanno rivelato un'estesa calcificazione vascolare dei media strato nelle arterie. L'FGF-3 era anche fortemente correlato alla calcificazione vascolare nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), mentre non è stata trovata alcuna associazione con l'aterosclerosi nei soggetti con funzione renale normale.

La fetuina-A, anch'essa una proteina circolatoria, inibisce la formazione de novo e la precipitazione del fosfato di calcio basico minerale, ma non lo dissolve una volta formato il fosfato di calcio basico. Pertanto, la fetuina-A può prevenire la calcificazione indesiderata nella circolazione senza inibire la mineralizzazione ossea. I livelli sierici di fetuina-A nei singoli pazienti in dialisi sono infatti inversamente correlati alla calcificazione dell'arteria coronarica alla TAC.

La proteina dell'acido matrice-carbossiglutammico (MGP), un inibitore della calcificazione, è una proteina dipendente dalla vitamina K sintetizzata dai condrociti e dai topi knockout VSMC.MGP sviluppa gravi calcificazioni dello strato mediale arterioso. Tuttavia, solo l'MGP carbossilata sembra inibire il processo di calcificazione e l'inibizione della carbossilazione di MGP da parte dell'antagonista della vitamina K warfarin ha provocato un'estesa calcificazione delle arterie in vitro e in vivo. Ciò è spiegato dal fatto che durante il trattamento con warfarin viene sintetizzato MGP sottocarbossilato (uc-MGP), che è inattivo . È stato recentemente scoperto che le concentrazioni sieriche di uc-MGP erano associate negativamente con i livelli di fosfato e positivamente con le concentrazioni di fetuina-A e ormone paratiroideo intatto (iPTH), suggerendo che basse concentrazioni di uc-MGP possono essere un marker di calcificazione attiva. -Le concentrazioni di MGP sono inversamente correlate sia all'indice di aumento aortico, un marker di rigidità arteriosa, sia alla calcificazione dell'arteria coronarica diagnosticata alla TC.

È interessante notare che il processo di calcificazione vascolare nell'insufficienza renale sembra non essere un processo di aterosclerosi accelerata, cioè (de)formazione della placca, ma di calcificazione più grave oltre all'aterosclerosi esistente. È dimostrato nei campioni autoptici di pazienti con ESRD e controlli abbinati che l'area e il volume della placca non erano diversi nei due gruppi, ma la placca era più calcificata nella popolazione con ESRD. Inoltre, anche lo spessore intimale non era diverso tra i due gruppi, mentre lo spessore mediale era significativamente maggiore nei pazienti con ESRD. Inoltre, nei pazienti in dialisi si riscontra un aumento da 2 a 5 volte della calcificazione dell'arteria coronarica rispetto ai pazienti non dializzati della stessa età con malattia coronarica comprovata angiograficamente.

Un'elegante e nuova tecnica diagnostica che sembra essere l'ideale per l'imaging della calcificazione coronarica è il punteggio di calcificazione dell'arteria coronaria (CAC-score) misurato mediante tomografia computerizzata a fascio di elettroni (EBCT). Questa tecnica consente di oggettivare la calcificazione dell'arteria coronaria senza l'applicazione di qualsiasi mezzo di contrasto nefrotossico. Sebbene questo sarebbe uno strumento ideale per diagnosticare la malattia coronarica nei pazienti in cui i mezzi di contrasto classici potrebbero essere potenzialmente dannosi, si discute sul ruolo della determinazione del CAC nella medicina cardiovascolare. In effetti, recentemente un gruppo di esperti dell'AHA/ACC ha affermato che il ruolo del CAC è ancora indeterminato. A causa della variabilità dei dati riportati e della grande varianza dei punteggi del calcio nella popolazione asintomatica, una chiara definizione di una soglia del punteggio CAC per l'applicazione alla popolazione generale è problematica. Per una soglia limite nell'intervallo 100-200 del punteggio di Agatston, la maggior parte degli studi sulla popolazione ha rilevato che sebbene il valore predittivo negativo sia molto alto (0,95-0,99), il valore predittivo positivo è piuttosto basso (0,02-0,13).

Sebbene esista una correlazione positiva tra il sito e la quantità di calcio dell'arteria coronarica e la percentuale di restringimento del lume coronarico nello stesso sito anatomico, la relazione non è lineare e presenta ampi limiti di confidenza. La relazione della calcificazione arteriosa, come quella dell'angiografia coronarica stenosi dell'arteria, alla probabilità di rottura della placca è sconosciuta e vi è un'ampia variazione nella correlazione tra CAC e malattia coronarica angiograficamente provata nei pazienti senza insufficienza renale. È interessante notare, tuttavia, che il CAC su EBCT era ben correlato con le concentrazioni sieriche di calcio e fosfato nei pazienti con ESRD.

Sebbene vi sia incertezza sull'esatta associazione con l'instabilità della placca, la calcificazione vascolare porta alla rigidità arteriosa. La rigidità arteriosa può essere oggettivata da parametri funzionali come la velocità dell'onda del polso (PWV) o l'indice di aumento (AIx). È stato precedentemente dimostrato che CAC correla fortemente con questi parametri di rigidità arteriosa. È interessante notare che la PWV è un predittore indipendente di futuri eventi coronarici, mentre i pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo che hanno un AIx aumentato, sono a più alto rischio di un futuro evento coronarico .Inoltre, in una popolazione di pazienti con insufficienza renale è stato riscontrato che la PWV correla significativamente sia con la calcificazione vascolare alla TC sia con le concentrazioni sieriche di fosfato.

Attraverso un aumento della pressione durante la sistole e una diminuzione della pressione durante la diastole, la rigidità arteriosa determina un aumento della richiesta di ossigeno da parte dei cardiomiociti. Mentre un aumento acuto del carico aumenta l'indice tensione-tempo e la richiesta acuta di ossigeno, l'aumento cronico aumenta il fabbisogno basale di ossigeno. Questo processo di aumento del fabbisogno di flusso sanguigno coronarico, associato a una ridotta capacità di approvvigionamento, si sviluppa indipendentemente dal restringimento coronarico.

Sebbene piccoli studi suggeriscano effettivamente che i pazienti con insufficienza cardiaca abbiano concentrazioni sieriche di fosfato più elevate, la prevalenza e il ruolo prognostico dell'iperfosfatemia o di eventuali disturbi nell'equilibrio di calcio e fosfato dei pazienti con insufficienza cardiaca con insufficienza renale non sono mai stati oggetto specifico di indagine in una popolazione più ampia . Anche la correlazione tra calcificazione dell'arteria coronarica, rigidità arteriosa ed eventi coronarici in questa popolazione è sconosciuta.

Abbiamo progettato questo studio al fine di indagare la prevalenza dei disturbi del calcio e del fosfato e le loro correlazioni con altri marcatori come fetuina-A, uc-MGP e FGF-23, calcificazione vascolare su EBCT e parametri funzionali della rigidità arteriosa. In secondo luogo, vogliamo ottimizzare l'applicazione del punteggio CAC in questa popolazione, dove i mezzi di contrasto classici sono controindicati, aggiungendo parametri sierologici e/o funzionali a questo punteggio. In terzo luogo, ci proponiamo di studiare il ruolo prognostico di tutti questi parametri.