Calcio, fosfato, insuficiencia renal y enfermedad de las arterias coronarias en el síndrome cardiorrenal, el estudio CAPRICORN-CRS (CAPRICORN)

La interacción entre la (dis)función cardíaca y renal ha sido un fenómeno muy relevante, aunque poco comprendido, tanto para los médicos como para los científicos. Más del 50 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca sufre insuficiencia renal, definida como un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min, mientras que la insuficiencia renal es uno de los predictores más poderosos del resultado de la insuficiencia cardíaca. asociado con un peor resultado, aún no está completamente dilucidado.

Se suponía que en el contexto de insuficiencia cardíaca aguda, el gasto cardíaco se reduce, lo que se contrarresta con respuestas sistémicas y de otro tipo, como una disminución del flujo sanguíneo renal, para retener el líquido circulante y restaurar el gasto cardíaco. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia cardíaca con deterioro de la función renal no son necesariamente aquellos con la función ventricular más deficiente, el gasto cardíaco más bajo o las presiones arteriales más bajas. Procesos que pueden influir en el pronóstico.

Una de las consecuencias de la insuficiencia renal que suele pasar desapercibida para los cardiólogos es una desregulación en la homeostasis del calcio y el fosfato. Sin embargo, especialmente la hiperfosfatemia está presente en el 50% de los pacientes en prediálisis y es un predictor independiente importante de morbilidad y mortalidad cardiovascular en esta población.

Los mecanismos fisiopatológicos detrás de este proceso se estudian intensamente. Los estudios in vitro muestran que las concentraciones elevadas de fosfato inducen la diferenciación de las células del músculo liso vascular (VSMC) a través de Cbfa1 en células similares a los osteoblastos. Estas células similares a los osteoblastos son capaces de producir proteínas de la matriz ósea, que posteriormente pueden regular la mineralización. Una vez que se inicia la mineralización, el aumento del producto Ca x PO4 debido al metabolismo óseo (anormal) normal, el hiperparatiroidismo secundario o la ingesta excesiva de calcio pueden acelerar este proceso y conducir a la calcificación vascular.

Las concentraciones séricas de fosfato están reguladas por el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23), una proteína circulante que puede proteger la transición de VSMC a células similares a los osteoblastos al reducir las concentraciones de fosfato. Los estudios con ratones sin FGF-23 revelaron una calcificación vascular extensa de los medios capa en las arterias. FGF-3 también estuvo fuertemente relacionado con la calcificación vascular en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), mientras que no se encontró asociación con la aterosclerosis en sujetos con función renal normal.

Fetuin-A, también una proteína circulatoria, inhibe la formación de novo y la precipitación de fosfato de calcio básico mineral, pero no lo disuelve una vez que se forma el fosfato de calcio básico. Por lo tanto, la fetuina-A puede prevenir la calcificación indeseable en la circulación sin inhibir la mineralización ósea. Los niveles séricos de fetuina-A en pacientes de diálisis individuales están inversamente correlacionados con la calcificación de la arteria coronaria en la tomografía computarizada.

La proteína matriz-ácido carboxiglutámico (MGP), un inhibidor de la calcificación, es una proteína dependiente de la vitamina K sintetizada por condrocitos y VSMC. Los ratones knockout para MGP desarrollan calcificaciones graves de la capa media arterial. La calcificación y la inhibición de la carboxilación de MGP por el antagonista de la vitamina K warfarina dieron como resultado una calcificación extensa de las arterias in vitro e in vivo. Esto se explica por el hecho de que durante el tratamiento con warfarina se sintetiza MGP subcarboxilado (uc-MGP), que es inactivo . Recientemente se descubrió que las concentraciones séricas de uc-MGP se asociaron negativamente con los niveles de fosfato y positivamente con las concentraciones de fetuina-A y hormona paratiroidea intacta (iPTH), lo que sugiere que las concentraciones bajas de uc-MGP pueden ser un marcador de calcificación activa. -Las concentraciones de MGP están inversamente relacionadas tanto con el índice de aumento aórtico, un marcador de rigidez arterial, como con la calcificación de la arteria coronaria diagnosticada en la TC.

Curiosamente, el proceso de calcificación vascular en la insuficiencia renal parece no ser un proceso de aterosclerosis acelerada, es decir, (de)formación de placa, sino una calcificación más grave además de la aterosclerosis existente. Se muestra en especímenes de autopsia de pacientes con ESRD y controles emparejados que el área y el volumen de la placa no fueron diferentes en los dos grupos, pero la placa estaba más calcificada en la población con ESRD. Además, el grosor de la íntima tampoco fue diferente entre los dos grupos, mientras que el grosor de la media fue significativamente mayor en los pacientes con ESRD. Además, se encuentra un aumento de 2 a 5 veces en la calcificación de la arteria coronaria en pacientes en diálisis en comparación con pacientes de la misma edad que no están en diálisis con enfermedad de la arteria coronaria comprobada angiográficamente.

Una técnica de diagnóstico nueva y elegante que parece ser ideal para obtener imágenes de la calcificación coronaria es la puntuación de calcificación de la arteria coronaria (puntuación CAC) medida mediante tomografía computarizada por haz de electrones (EBCT). Esta técnica permite objetivar la calcificación de la arteria coronaria sin la aplicación de cualquier medio de contraste nefrotóxico. Aunque esta sería una herramienta ideal para diagnosticar la enfermedad de las arterias coronarias en pacientes en los que los agentes de contraste clásicos podrían ser potencialmente dañinos, existe un debate sobre el papel de la determinación de CAC en la medicina cardiovascular. De hecho, recientemente un panel de expertos de la AHA/ACC declaró que el papel del CAC aún no está determinado. Debido a la variabilidad de los datos informados y la gran variación de las puntuaciones de calcio en la población asintomática, es problemático definir claramente un umbral de puntuación de CAC para aplicar a la población general. Para un umbral de corte en el rango de 100-200 de la puntuación de Agatston, la mayoría de los estudios de población han encontrado que aunque el valor predictivo negativo es muy alto (0,95-0,99), el valor predictivo positivo es bastante bajo (0,02-0,13).

Aunque existe una correlación positiva entre el sitio y la cantidad de calcio de la arteria coronaria y el porcentaje de estrechamiento luminal coronario en el mismo sitio anatómico, la relación no es lineal y tiene grandes límites de confianza. La relación de la calcificación arterial, como la de la angiografía coronaria estenosis arterial, se desconoce la probabilidad de ruptura de la placa y existe una amplia variación en la correlación entre CAC y enfermedad arterial coronaria comprobada angiográficamente en pacientes sin insuficiencia renal. Curiosamente, sin embargo, se encontró que CAC en EBCT se correlacionó bien con las concentraciones séricas de calcio y fosfato en pacientes con ESRD.

Si bien existe incertidumbre sobre la asociación exacta con la inestabilidad de la placa, la calcificación vascular conduce a la rigidez arterial. La rigidez arterial se puede objetivar mediante parámetros funcionales como la velocidad de la onda del pulso (PWV) o el índice de aumento (AIx). Se ha demostrado previamente. que CAC se correlaciona fuertemente con estos parámetros de rigidez arterial. Curiosamente, se encontró que PWV es un predictor independiente de futuros eventos coronarios, mientras que los pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea que tienen un aumento de AIx, tienen el mayor riesgo de un futuro evento coronario Además, en una población de pacientes con insuficiencia renal se encontró que la VOP se correlaciona significativamente tanto con la calcificación vascular en la TC como con las concentraciones de fosfato sérico.

A través de un aumento de la presión durante la sístole y una disminución de la presión durante la diástole, la rigidez arterial da como resultado un aumento de la demanda de oxígeno de los cardiomiocitos. Mientras que un aumento agudo de la carga aumenta el índice de tensión-tiempo y la demanda aguda de oxígeno, el aumento crónico aumenta los requisitos basales de oxígeno. Este proceso de aumento de los requisitos de flujo sanguíneo coronario, asociado con una disminución de la capacidad de suministro, se desarrolla independientemente del estrechamiento coronario.

Aunque los estudios pequeños sugieren que los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen concentraciones séricas de fosfato más altas, la prevalencia y el papel pronóstico de la hiperfosfatemia o cualquier alteración en el equilibrio de calcio y fosfato de los pacientes con insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal nunca han sido objeto específico de investigación en una población más grande. . La correlación entre la calcificación de la arteria coronaria, la rigidez arterial y los eventos coronarios en esta población también se desconoce.

Diseñamos este estudio para investigar la prevalencia de alteraciones del calcio y el fosfato y sus correlatos con otros marcadores como fetuin-A, uc-MGP y FGF-23, calcificación vascular en EBCT y parámetros funcionales de rigidez arterial. En segundo lugar, queremos optimizar la aplicación de la puntuación CAC en esta población, donde los medios de contraste clásicos están contraindicados, añadiendo parámetros serológicos y/o funcionales a esta puntuación. En tercer lugar, pretendemos estudiar el papel pronóstico de todos estos parámetros.