Calcium, fosfaat, nierinsufficiëntie en coronaire hartziekte bij het cardiorenaal syndroom, de CAPRICORN-CRS-studie (CAPRICORN)

De interactie tussen cardiale en renale (dys)functie is een zeer relevant, maar slecht begrepen fenomeen geweest voor zowel clinici als wetenschappers. Meer dan 50% van de patiënten met hartfalen lijdt aan nierinsufficiëntie, gedefinieerd als een creatinineklaring < 60 ml/min, terwijl nierinsufficiëntie een van de krachtigste voorspellers is van de uitkomst van hartfalen. Het complexe mechanisme achter nierinsufficiëntie is echter geassocieerd met een slechter resultaat, is nog steeds niet volledig opgehelderd.

Aangenomen werd dat bij acuut hartfalen het hartminuutvolume afneemt, wat wordt tegengegaan door systemische en andere reacties zoals een afname van de renale bloedstroom, om de circulerende vloeistof vast te houden en het hartminuutvolume te herstellen. verslechtering van de nierfunctie zijn niet noodzakelijkerwijs die met de slechtste ventriculaire functie, het laagste hartminuutvolume of de laagste bloeddruk. processen die de prognose kunnen beïnvloeden.

Een van de gevolgen van nierinsufficiëntie die meestal onopgemerkt blijft door cardiologen, is een ontregeling van de calcium- en fosfaathomeostase. Vooral hyperfosfatemie komt echter voor bij 50% van de predialysepatiënten en is een belangrijke onafhankelijke voorspeller van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in deze populatie.

De pathofysiologische mechanismen achter dit proces worden intensief bestudeerd. In vitro-onderzoeken tonen aan dat verhoogde fosfaatconcentraties differentiatie van vasculaire gladde spiercellen (VSMC) via Cbfa1 naar osteoblastachtige cellen induceren. Deze osteoblastachtige cellen zijn in staat botmatrixeiwitten te produceren, die vervolgens de mineralisatie kunnen reguleren. Zodra de mineralisatie is gestart, kan een verhoogd Ca x PO4-product door een (ab)normaal botmetabolisme, secundaire hyperparathyreoïdie of overmatige calciuminname dit proces versnellen, wat leidt tot vasculaire calcificatie.

Serumfosfaatconcentraties worden gereguleerd door fibroblastgroeifactor 23 (FGF-23), een circulerend eiwit dat de overgang van VSMC naar osteoblastachtige cellen kan beschermen door fosfaatconcentraties te verlagen. Studies met FGF-23 nulmuizen onthulden uitgebreide vasculaire verkalking van de media laag in slagaders. FGF-3 was ook sterk gerelateerd aan vasculaire calcificatie bij patiënten met nierziekte in het eindstadium (ESRD), terwijl er geen verband werd gevonden met atherosclerose bij proefpersonen met een normale nierfunctie.

Fetuin-A, ook een circulatoir eiwit, remt de de novo vorming en precipitatie van mineraal basisch calciumfosfaat, maar lost het niet op zodra het basische calciumfosfaat is gevormd. Daarom kan fetuin-A ongewenste verkalking in de bloedsomloop voorkomen zonder botmineralisatie te remmen. Serumniveaus van fetuin-A bij individuele dialysepatiënten zijn inderdaad omgekeerd gecorreleerd met verkalking van de kransslagader op CT-scan.

Matrix-carboxyglutaminezuur-eiwit (MGP), een verkalkingsremmer, is een vitamine K-afhankelijk eiwit dat wordt gesynthetiseerd door chondrocyten en VSMC. MGP-knock-outmuizen ontwikkelen ernstige verkalkingen van de arteriële medialaag. Alleen gecarboxyleerd MGP lijkt echter het proces van verkalking en de remming van MGP-carboxylering door de vitamine K-antagonist warfarine resulteerde zowel in vitro als in vivo in uitgebreide verkalking van slagaders. Dit wordt verklaard door het feit dat tijdens de behandeling met warfarine ondergecarboxyleerd MGP (uc-MGP) wordt gesynthetiseerd, dat inactief is . Onlangs werd ontdekt dat uc-MGP-serumconcentraties negatief geassocieerd waren met fosfaatspiegels en positief met foetuin-A- en intact parathyroïde hormoon (iPTH) -concentraties, wat suggereert dat lage uc-MGP-concentraties een marker kunnen zijn van actieve verkalking. -MGP-concentraties zijn omgekeerd evenredig met zowel de aorta-augmentatie-index, een marker van arteriële stijfheid, als met kransslagaderverkalking gediagnosticeerd op CT.

Interessant is dat het proces van vasculaire verkalking bij nierinsufficiëntie geen proces lijkt te zijn van versnelde atherosclerose, d.w.z. plaque(de)vorming, maar van ernstigere verkalking naast bestaande atherosclerose. In autopsiespecimens van ESRD-patiënten en gematchte controles is aangetoond dat het plaque-oppervlak en -volume niet verschillend waren in de twee groepen, maar dat de plaque meer verkalkt was in de ESRD-populatie. Bovendien was de dikte van de intima ook niet verschillend tussen de twee groepen, terwijl de mediale dikte significant groter was bij de ESRD-patiënten. Bovendien wordt een 2- tot 5-voudige toename van verkalking van de kransslagader gevonden bij dialysepatiënten in vergelijking met niet-dialysepatiënten van dezelfde leeftijd met angiografisch bewezen coronaire hartziekte.

Een elegante, nieuwe diagnostische techniek die ideaal lijkt om coronaire verkalking in beeld te brengen, is de coronaire arterieverkalkingsscore (CAC-score) zoals gemeten door electron-beam computed tomography (EBCT). Deze techniek maakt het mogelijk om coronaire verkalking te objectiveren zonder de toepassing van een nefrotoxisch contrastmiddel. Hoewel dit een ideaal hulpmiddel zou zijn voor het diagnosticeren van coronaire hartziekte bij patiënten bij wie klassieke contrastmiddelen mogelijk schadelijk kunnen zijn, is er discussie over de rol van CAC-bepaling in de cardiovasculaire geneeskunde. Inderdaad, onlangs heeft een AHA/ACC-panel van deskundigen verklaard dat de rol van CAC nog onbepaald is. Vanwege de variabiliteit van gerapporteerde gegevens en de grote variantie van calciumscores in de asymptomatische populatie, is een duidelijke definitie van een CAC-scoredrempel voor toepassing op de algemene populatie problematisch. Voor een afkapdrempel in het bereik van 100-200 van de Agatston-score hebben de meeste populatiestudies aangetoond dat hoewel de negatief voorspellende waarde erg hoog is (0,95-0,99), de positief voorspellende waarde vrij laag is (0,02-0,13).

Hoewel er een positieve correlatie bestaat tussen de locatie en de hoeveelheid calcium in de kransslagader en het percentage coronaire luminale vernauwing op dezelfde anatomische locatie, is de relatie niet-lineair en heeft deze grote betrouwbaarheidsgrenzen. De relatie tussen arteriële verkalking, zoals die van angiografische coronaire arteriestenose, de waarschijnlijkheid van plaqueruptuur is onbekend en er is een brede variatie in de correlatie tussen CAC en angiografisch bewezen coronaire hartziekte bij patiënten zonder nierfunctiestoornis. Interessant genoeg werd echter gevonden dat CAC op EBCT goed correleerde met serumconcentraties van calcium en fosfaat bij ESRD-patiënten.

Hoewel er onzekerheid bestaat over de exacte associatie met plaque-instabiliteit, leidt vasculaire verkalking wel tot arteriële stijfheid. Arteriële stijfheid kan worden geobjectiveerd door functionele parameters zoals de pulsgolfsnelheid (PWV) of de augmentatie-index (AIx). Het is eerder aangetoond dat CAC sterk correleert met deze parameters van arteriële stijfheid. Interessant genoeg werd gevonden dat PWV een onafhankelijke voorspeller is van toekomstige coronaire gebeurtenissen, terwijl patiënten die een percutane coronaire interventie ondergaan en een verhoogde AIx hebben, het grootste risico lopen op een toekomstige coronaire gebeurtenis Bovendien werd in een populatie van patiënten met nierinsufficiëntie gevonden dat PWV significant correleert met zowel vasculaire calcificatie op CT als met serumfosfaatconcentraties.

Via een verhoging van de druk tijdens de systole en een verlaging van de druk tijdens de diastole, resulteert arteriële stijfheid in een toename van de zuurstofbehoefte van de cardiomyocyten. Terwijl een acute toename van de belasting de spanningstijdindex en de acute zuurstofbehoefte verhoogt, verhoogt een chronische toename de basale zuurstofbehoefte. Dit proces van verhoogde coronaire bloedstroomvereisten, geassocieerd met een verminderd vermogen om te leveren, ontwikkelt zich onafhankelijk van coronaire vernauwing.

Hoewel kleine studies inderdaad suggereren dat hartfalenpatiënten hogere serumfosfaatconcentraties hebben, zijn de prevalentie en prognostische rol van hyperfosfatemie of eventuele verstoringen in de calcium- en fosfaatbalans van hartfalenpatiënten met nierinsufficiëntie nooit het specifieke onderwerp geweest van onderzoek in een grotere populatie . De correlatie tussen verkalking van de kransslagader, arteriële stijfheid en coronaire gebeurtenissen in deze populatie is ook niet bekend.

We hebben deze studie ontworpen om de prevalentie van calcium- en fosfaatverstoringen en hun correlaties met andere markers zoals fetuin-A, uc-MGP en FGF-23, vasculaire calcificatie op EBCT en functionele parameters van arteriële stijfheid te onderzoeken. Ten tweede willen we de toepassing van de CAC-score optimaliseren in deze populatie, waar klassieke contrastmiddelen gecontra-indiceerd zijn, door serologische en/of functionele parameters toe te voegen aan deze score. Ten derde willen we de prognostische rol van al deze parameters bestuderen.