Kalsium, fosfaatti, munuaisten vajaatoiminta ja sepelvaltimotauti sydän-munuaisoireyhtymässä, CAPRICORN-CRS-tutkimus (CAPRICORN)

Sydämen ja munuaisten (dys)toiminnan välinen vuorovaikutus on ollut erittäin tärkeä, mutta huonosti ymmärretty ilmiö sekä kliinikoille että tutkijoille. Yli 50 % sydämen vajaatoimintapotilaista kärsii munuaisten vajaatoiminnasta, jonka kreatiniinipuhdistuma on < 60 ml/min, kun taas munuaisten vajaatoiminta on yksi voimakkaimmista sydämen vajaatoiminnan lopputuloksen ennustajista. Kuitenkin monimutkainen mekanismi, miksi munuaisten vajaatoiminta on liittyy huonompaan lopputulokseen, ei ole vielä täysin selvitetty.

Oletettiin, että akuutin sydämen vajaatoiminnan yhteydessä sydämen minuuttitilavuus pienenee, mitä estävät systeemiset ja muut vasteet, kuten munuaisten verenkierron heikkeneminen, jotta verenkierrossa oleva neste pysyy ja sydämen minuuttitilavuus palautetaan. Silti sydämen vajaatoimintapotilaat, joilla on Munuaisten toiminnan heikkeneminen ei välttämättä ole niitä, joilla on heikoin kammiotoiminta, alhaisin sydämen minuuttitilavuus tai alhaisin verenpaine. Siksi oletetaan, että munuaisten vajaatoiminta ei ole vain loppuvaiheen sydämen vajaatoiminnan merkki, vaan se liittyy lukemattomiin patofysiologisiin tekijöihin. prosesseja, jotka voivat vaikuttaa ennusteeseen.

Yksi munuaisten vajaatoiminnan seurauksista, jota kardiologit yleensä eivät huomaa, on kalsiumin ja fosfaatin homeostaasin epäsäännöllisyys. Silti erityisesti hyperfosfatemiaa esiintyy 50 %:lla dialyysiä edeltäneistä potilaista, ja se on tärkeä riippumaton kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden ennustaja tässä populaatiossa.

Tämän prosessin taustalla olevia patofysiologisia mekanismeja tutkitaan intensiivisesti. In vitro -tutkimukset osoittavat, että kohonneet fosfaattipitoisuudet indusoivat verisuonten sileälihassolujen (VSMC) erilaistumista Cbfa1:n kautta osteoblastin kaltaisiksi soluiksi. Nämä osteoblastin kaltaiset solut pystyvät tuottamaan luumatriksiproteiineja, jotka voivat myöhemmin säädellä mineralisaatiota. Kun mineralisaatio on alkanut, lisääntynyt Ca x PO4 -tuote (epä)normaalista luuaineenvaihdunnasta, sekundaarisesta hyperparatyreoosista tai liiallisesta kalsiumin saannista voi kiihdyttää tätä prosessia, mikä johtaa verisuonten kalkkeutumiseen.

Seerumin fosfaattipitoisuuksia säätelee fibroblastikasvutekijä 23 (FGF-23), kiertävä proteiini, joka voi suojata VSMC:n siirtymistä osteoblastin kaltaisiin soluihin alentamalla fosfaattipitoisuuksia. FGF-23-nollahiirillä tehdyt tutkimukset paljastivat elatusaineen laajaa verisuonten kalkkeutumista. FGF-3 liittyi myös vahvasti verisuonten kalkkeutumiseen potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD), kun taas ei havaittu yhteyttä ateroskleroosiin potilailla, joilla oli normaali munuaisten toiminta.

Fetuiini-A, myös verenkierron proteiini, estää emäksisen kalsiumfosfaatin de novo muodostumista ja saostumista, mutta ei liukene sitä, kun emäksinen kalsiumfosfaatti on muodostunut. Siksi fetuiini-A voi estää ei-toivottua kalkkeutumista verenkierrossa estämättä luun mineralisaatiota. Yksittäisten dialyysipotilaiden seerumin fetuiini-A-tasot korreloivat todellakin käänteisesti sepelvaltimon kalkkeutumiseen TT-skannauksessa.

Matriisikarboksiglutamiinihappoproteiini (MGP), kalkkeutumisen estäjä, on K-vitamiinista riippuvainen proteiini, jota syntetisoivat rustosolut ja VSMC. MGP-poistohiirillä kehittyy vakavia kalkkeutumia valtimoväliainekerroksessa. Kuitenkin vain karboksyloitu MGP näyttää estävän kalkkeutumisen prosessia. kalkkiutuminen ja K-vitamiiniantagonisti varfariinin aiheuttama MGP-karboksylaation esto johtivat valtimoiden laajaan kalkkeutumiseen in vitro ja in vivo. Tämä selittyy sillä, että varfariinihoidon aikana syntetisoituu alikarboksyloitunutta MGP:tä (uc-MGP), joka on inaktiivinen. . Äskettäin havaittiin, että seerumin uc-MGP-pitoisuudet liittyivät negatiivisesti fosfaattitasoihin ja positiivisesti fetuiini-A:n ja ehjän lisäkilpirauhashormonin (iPTH) pitoisuuksiin, mikä viittaa siihen, että alhaiset uc-MGP-pitoisuudet voivat olla aktiivisen kalkkeutumisen merkki. Lisäksi alhainen uc -MGP-pitoisuudet ovat käänteisessä suhteessa sekä aortan augmentaatioindeksiin, joka on valtimon jäykkyyden merkki, että myös CT:ssä diagnosoituun sepelvaltimoiden kalkkeutumiseen.

Mielenkiintoista on, että verisuonten kalkkiutumisprosessi munuaisten vajaatoiminnassa ei näytä olevan kiihtyneen ateroskleroosin eli plakin (de)muodostumisen prosessi, vaan vakavampi kalkkiutuminen olemassa olevan ateroskleroosin ohella. ESRD-potilaiden ruumiinavausnäytteissä ja vastaavissa verrokeissa osoitetaan, että plakin pinta-ala ja tilavuus eivät olleet erilaisia ​​kahdessa ryhmässä, mutta plakki oli kalkkeutuneempi ESRD-populaatiossa. Lisäksi sisäkalvon paksuus ei myöskään eronnut näiden kahden ryhmän välillä, kun taas mediaalipaksuus oli merkittävästi suurempi ESRD-potilailla. Lisäksi dialyysipotilailla havaitaan 2–5-kertainen sepelvaltimon kalkkeutumisen lisääntyminen verrattuna ikäisiin ei-dialyysipotilaisiin, joilla on angiografisesti todistettu sepelvaltimotauti.

Tyylikäs, uusi diagnostinen tekniikka, joka näyttää olevan ihanteellinen sepelvaltimon kalkkeutumisen kuvaamiseen, on sepelvaltimon kalkkeutumisen pistemäärä (CAC-score), joka mitataan elektronisuihkutietokonetomografialla (EBCT). Tämä tekniikka mahdollistaa sepelvaltimon kalkkeutumisen objektivisoinnin ilman sovellusta. mistä tahansa nefrotoksisesta varjoaineesta. Vaikka tämä olisi ihanteellinen työkalu sepelvaltimotaudin diagnosointiin potilailla, joilla klassiset varjoaineet voisivat olla haitallisia, CAC-määrityksen roolista sydän- ja verisuonilääketieteessä käydään keskustelua. Todellakin, äskettäin AHA/ACC:n asiantuntijapaneeli totesi, että CAC:n rooli on edelleen määrittelemätön. Raportoitujen tietojen vaihtelevuuden ja kalsiumpisteiden suuren vaihtelun vuoksi oireettomassa populaatiossa CAC-pisteiden kynnyksen selkeä määrittely yleiseen populaatioon sovellettaessa on ongelmallista. Useimmat väestötutkimukset ovat osoittaneet, että Agatston-pistemäärän 100-200 raja-arvon raja-arvo on erittäin korkea (0,95-0,99), mutta positiivinen ennustearvo on melko alhainen (0,02-0,13).

Vaikka paikan ja sepelvaltimon kalsiumin määrän ja sepelvaltimon luminaalisen kaventumisen prosenttiosuuden välillä samassa anatomisessa kohdassa on positiivinen korrelaatio, suhde on epälineaarinen ja sillä on suuret luottamusrajat. Valtimon ahtauma, plakin repeämisen todennäköisyyttä ei tunneta, ja CAC:n ja angiografisesti todistetun sepelvaltimotaudin välisessä korrelaatiossa on suuria eroja potilailla, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa. Mielenkiintoista kuitenkin havaittiin, että EBCT:n CAC korreloi hyvin seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuksien kanssa ESRD-potilailla.

Vaikka on epävarmuutta tarkasta yhteydestä plakin epävakauteen, verisuonten kalkkeutuminen johtaa valtimoiden jäykkyyteen. Valtimojäykkyyttä voidaan objektivoida toiminnallisilla parametreilla, kuten pulssiaallon nopeudella (PWV) tai augmentaatioindeksillä (AIx). Se on osoitettu aiemmin. että CAC korreloi vahvasti näiden valtimon jäykkyyden parametrien kanssa. Mielenkiintoista kyllä, havaittiin, että PWV on tulevien sepelvaltimotapahtumien riippumaton ennustaja, kun taas potilaat, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimointerventio ja joilla on kohonnut AIx, ovat suurimmassa riskissä tulevaan sepelvaltimotapahtumaan Lisäksi munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden populaatiossa havaittiin, että PWV korreloi merkittävästi sekä verisuonten kalkkeutumisen kanssa TT:ssä että seerumin fosfaattipitoisuuksissa.

Paineen nousun kautta koko systolen ajan ja paineen laskun kautta diastolen aikana valtimoiden jäykkyys johtaa kardiomyosyyttien hapentarpeen lisääntymiseen. Kun kuormituksen akuutti lisääntyminen lisää jännitysaikaindeksiä ja akuuttia hapen tarvetta, krooninen lisääntyminen lisää perushapen tarvetta. Tämä lisääntyneiden sepelvaltimon verenvirtaustarpeiden prosessi, joka liittyy heikentyneeseen toimituskykyyn, kehittyy sepelvaltimon kaventumisesta riippumatta.

Vaikka pienet tutkimukset todellakin viittaavat siihen, että sydämen vajaatoimintapotilailla on korkeammat seerumin fosfaattipitoisuudet, hyperfosfatemian esiintyvyys ja prognostinen rooli tai mahdolliset kalsium- ja fosfaattitasapainohäiriöt munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole koskaan ollut erityisten tutkimusten kohteena suuremmassa populaatiossa. . Korrelaatiota sepelvaltimon kalkkeutumisen, valtimojäykkyyden ja sepelvaltimotapahtumien välillä ei myöskään tunneta tässä populaatiossa.

Suunnittelimme tämän tutkimuksen tutkiaksemme kalsium- ja fosfaattihäiriöiden esiintyvyyttä ja niiden korrelaatiota muiden markkerien, kuten fetuiini-A:n, uc-MGP:n ja FGF-23:n kanssa, verisuonten kalkkeutumista EBCT:ssä ja valtimojäykkyyden toiminnallisia parametreja. Toiseksi haluamme optimoida CAC-pisteiden soveltaminen tässä populaatiossa, jossa klassiset varjoaineet ovat vasta-aiheisia, lisäämällä tähän pistemäärään serologisia ja/tai toiminnallisia parametreja. Kolmanneksi pyrimme tutkimaan kaikkien näiden parametrien prognostista roolia.