Kalcium, fosfat, nedsatt njurfunktion och kranskärlssjukdom i kardio-renalt syndrom, CAPRICORN-CRS-studien (CAPRICORN)

Interaktionen mellan hjärt- och njurfunktion (dys) har varit ett mycket relevant, men ändå dåligt förstått fenomen för både läkare och forskare. Mer än 50 % av hjärtsviktspatienterna lider av nedsatt njurfunktion, definierat som ett kreatininclearance < 60 ml/min, medan nedsatt njurfunktion är en av de mest kraftfulla prediktorerna för utfall vid hjärtsvikt. Men den komplexa mekanismen varför njurinsufficiens är förknippas med ett sämre resultat, är fortfarande inte helt klarlagt.

Det antogs att vid akut hjärtsvikt minskar hjärtminutvolymen, vilket motverkas av systemiska och andra reaktioner såsom ett minskat njurblodflöde, för att behålla cirkulerande vätska och återställa hjärtminutvolymen. Ändå har hjärtsviktspatienter med försämring av njurfunktionen är inte nödvändigtvis de med sämst ventrikulär funktion, lägst hjärtminutvolym eller lägst blodtryck. Det antas därför att nedsatt njurfunktion inte bara är en markör för hjärtsvikt i slutstadiet, utan är förknippad med en myriad av patofysiologiska processer som kan påverka prognosen.

En av konsekvenserna av njurinsufficiens som vanligtvis förblir obemärkt av kardiologer är en oreglering i kalcium- och fosfathomeostasen. Ändå är särskilt hyperfosfatemi närvarande hos 50 % av föredialyspatienterna och är en viktig oberoende prediktor för kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet i denna population.

De patofysiologiska mekanismerna bakom denna process studeras intensivt. In vitro-studier visar att förhöjda fosfatkoncentrationer inducerar differentiering av vaskulära glatta muskelceller (VSMC) via Cbfa1 till osteoblastliknande celler. Dessa osteoblastliknande celler kan producera benmatrisproteiner, som därefter kan reglera mineralisering. När mineraliseringen väl har initierats kan ökad Ca x PO4-produkt från (o)normal benmetabolism, sekundär hyperparatyreoidism eller överdrivet kalciumintag påskynda denna process som leder till vaskulär förkalkning.

Serumfosfatkoncentrationer regleras av fibroblasttillväxtfaktor 23 (FGF-23), ett cirkulerande protein som kan skydda övergången av VSMC till osteoblastliknande celler genom att sänka fosfatkoncentrationerna. Studier med FGF-23 nollmöss visade omfattande vaskulär förkalkning av media lager i artärer. FGF-3 var också starkt relaterat till vaskulär förkalkning hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESRD), medan det inte fanns något samband med ateroskleros hos patienter med normal njurfunktion.

Fetuin-A, också ett cirkulationsprotein, hämmar de novo-bildningen och utfällningen av mineralbasiskt kalciumfosfat, men löser det inte när det basiska kalciumfosfatet väl har bildats. Därför kan fetuin-A förhindra oönskad förkalkning i cirkulationen utan att hämma benmineralisering. Serumnivåer av fetuin-A hos individuella dialyspatienter är verkligen omvänt korrelerade till kranskärlsförkalkning vid CT-skanning.

Matrix-karboxyglutaminsyraprotein (MGP), en förkalkningshämmare, är ett vitamin K-beroende protein som syntetiseras av kondrocyter och VSMC.MGP knockoutmöss utvecklar allvarliga förkalkninger av det arteriella medialagret. Dock verkar endast karboxylerat MGP hämma processen av förkalkning och inhibering av MGP-karboxylering av vitamin K-antagonisten warfarin resulterade i omfattande förkalkning av artärer in vitro såväl som in vivo. Detta förklaras av det faktum att under warfarinbehandling syntetiseras underkarboxylerat MGP (uc-MGP), vilket är inaktivt. . Det visade sig nyligen att uc-MGP-serumkoncentrationer var negativt associerade med fosfatnivåer och positivt med fetuin-A och intakt bisköldkörtelhormon (iPTH), vilket tyder på att låga uc-MGP-koncentrationer kan vara en markör för aktiv förkalkning. Dessutom låg uc -MGP-koncentrationer är omvänt relaterade till både aortaförstärkningsindex, en markör för arteriell stelhet, såväl som till kranskärlsförkalkning som diagnostiserats på CT.

Intressant nog verkar processen med vaskulär förkalkning vid nedsatt njurfunktion inte vara en process av accelererad åderförkalkning, dvs plack(de)formation, utan av mer allvarlig förkalkning förutom befintlig åderförkalkning. Det visas i obduktionsprover från ESRD-patienter och matchade kontroller att plackarean och -volymen inte var olika i de två grupperna, men placket var mer förkalkat i ESRD-populationen. Dessutom var intimal tjocklek inte annorlunda mellan de två grupperna, medan mediala tjockleken var signifikant större hos ESRD-patienterna. Dessutom finns en 2- till 5-faldig ökning av kranskärlsförkalkning hos dialyspatienter jämfört med åldersmatchade icke-dialyspatienter med angiografiskt bevisad kranskärlssjukdom.

En elegant, ny diagnostisk teknik som tycks vara idealisk för att avbilda kranskärlsförkalkning, är kranskärlsförkalkningspoängen (CAC-score) mätt med elektronstråledatortomografi (EBCT). Denna teknik gör det möjligt att objektivisera kranskärlsförkalkning utan applikation av något nefrotoxiskt kontrastmedel. Även om detta skulle vara ett idealiskt verktyg för att diagnostisera kranskärlssjukdom hos patienter där klassiska kontrastmedel potentiellt kan vara skadliga, finns det debatt om vilken roll CAC-bestämning har i kardiovaskulär medicin. En AHA/ACC-panel av experter uttalade nyligen att CAC:s roll fortfarande är obestämd. På grund av variationen i rapporterade data och den stora variansen av kalciumpoäng i den asymtomatiska populationen är en tydlig definition av en CAC-poängtröskel för applicering på den allmänna populationen problematisk. För en cutoff-tröskel i intervallet 100-200 för Agatston-poäng har de flesta befolkningsstudier funnit att även om det negativa prediktiva värdet är mycket högt (0,95-0,99), är det positiva prediktiva värdet ganska lågt (0,02-0,13).

Även om det finns en positiv korrelation mellan platsen och mängden kalcium i kranskärlen och procentandelen av koronar luminal förträngning vid samma anatomiska ställe, är sambandet olinjärt och har stora konfidensgränser. artärstenos, till sannolikheten för plackruptur är okänd och det finns en bred variation i sambandet mellan CAC och angiografiskt bevisad kranskärlssjukdom hos patienter utan nedsatt njurfunktion. Intressant nog visade det sig dock att CAC på EBCT korrelerade väl med serumkoncentrationer av kalcium och fosfat hos ESRD-patienter.

Även om det råder osäkerhet om det exakta sambandet med plackinstabilitet, leder vaskulär förkalkning till artärstelhet. Arteriell stelhet kan objektifieras av funktionella parametrar som pulsvågshastigheten (PWV) eller augmentation index (AIx). Det har tidigare visats. att CAC starkt korrelerar med dessa parametrar för arteriell stelhet. Intressant nog fann man att PWV är en oberoende prediktor för framtida kranskärlshändelser, medan patienter som genomgår en perkutan kranskärlsintervention som har en ökad AIx löper den högsta risken för en framtida kranskärlshändelse Vidare fann man i en population av patienter med nedsatt njurfunktion att PWV signifikant korrelerar med både vaskulär förkalkning på CT och serumfosfatkoncentrationer.

Via en ökning av trycket under hela systolen och en minskning av trycket under hela diastolen, resulterar arteriell stelhet i en ökning av kardiomyocyternas syrebehov. Medan en akut ökning av belastningen ökar spänningstidsindex och akut syrebehov, ökar kronisk ökning det basala syrebehovet. Denna process med ökade krav på kranskärlsblodflöde, förknippad med en minskad förmåga att försörja sig, utvecklas oberoende av koronar förträngning.

Även om små studier verkligen tyder på att hjärtsviktspatienter har högre serumfosfatkoncentrationer, har prevalensen och den prognostiska rollen av hyperfosfatemi eller eventuella störningar i kalcium- och fosfatbalansen hos hjärtsviktspatienter med nedsatt njurfunktion aldrig varit det specifika föremålet för undersökning i en större population . Korrelationen mellan kranskärlsförkalkning, artärstelhet och kranskärlshändelser i denna population är också okänd.

Vi utformade denna studie för att undersöka förekomsten av kalcium- och fosfatstörningar och deras korrelationer med andra markörer såsom fetuin-A, uc-MGP och FGF-23, vaskulär förkalkning på EBCT och funktionella parametrar för artärstelhet. För det andra vill vi att optimera tillämpningen av CAC-poängen i denna population, där klassiska kontrastmedel är kontraindicerade, genom att lägga till serologiska och/eller funktionella parametrar till denna poäng. För det tredje strävar vi efter att studera den prognostiska rollen för alla dessa parametrar.