CAPRICORN-CRS 研究中的钙、磷酸盐、肾损伤和心肾综合征中的冠状动脉疾病 (CAPRICORN)

心脏和肾脏（功能障碍）功能之间的相互作用一直是一个高度相关的现象，但对临床医生和科学家来说却知之甚少。 超过 50% 的心力衰竭患者患有肾功能不全，肾功能不全定义为肌酐清除率 < 60 毫升/分钟，而肾功能不全是心力衰竭预后最有力的预测指标之一。然而，肾功能不全的复杂机制是与更糟糕的结果相关，仍未完全阐明。

据推测，在急性心力衰竭的情况下，心输出量减少，这会被全身反应和其他反应（例如肾血流量减少）抵消，以保留循环液并恢复心输出量。然而，心力衰竭患者肾功能恶化不一定是那些心室功能最差、心输出量最低或血压最低的人。因此，假设肾功能损害不仅是终末期心力衰竭的标志，而且与无数的病理生理学有关可能影响预后的过程。

心脏病专家通常未注意到的肾功能不全的后果之一是钙和磷酸盐稳态失调。 然而，尤其是高磷血症存在于 50% 的透析前患者中，并且是该人群心血管发病率和死亡率的重要独立预测因子。

这一过程背后的病理生理机制得到了深入研究。 体外研究表明，磷酸盐浓度升高会通过 Cbfa1 诱导血管平滑肌细胞 (VSMC) 向成骨细胞样细胞分化。 这些成骨细胞样细胞能够产生骨基质蛋白，随后可以调节矿化。 一旦矿化开始，（异常）正常骨代谢、继发性甲状旁腺功能亢进或钙摄入过多导致的 Ca x PO4 产物增加可能会加速该过程，导致血管钙化。

血清磷酸盐浓度受成纤维细胞生长因子 23 (FGF-23) 调节，这是一种循环蛋白，可通过降低磷酸盐浓度来保护 VSMC 向成骨细胞样细胞的转变。对 FGF-23 缺失小鼠的研究揭示了介质的广泛血管钙化FGF-3 还与终末期肾病 (ESRD) 患者的血管钙化密切相关，而与肾功能正常的受试者的动脉粥样硬化无关。

Fetuin-A 也是一种循环蛋白，可抑制矿物质碱性磷酸钙的从头形成和沉淀，但一旦形成碱性磷酸钙就不会溶解它。 因此，胎球蛋白-A 可以在不抑制骨矿化的情况下防止循环中不需要的钙化。 个别透析患者的胎球蛋白-A 血清水平确实与 CT 扫描中的冠状动脉钙化呈负相关。

Matrix-carboxyglutamic acid protein (MGP)，一种钙化抑制剂，是一种由软骨细胞和 VSMC 合成的维生素 K 依赖性蛋白。钙化和维生素 K 拮抗剂华法林对 MGP 羧化的抑制导致体外和体内动脉广泛钙化。这可以通过以下事实解释：在华法林治疗期间合成了不充分的羧化 MGP (uc-MGP)，它是无活性的. 最近发现，uc-MGP 血清浓度与磷酸盐水平呈负相关，与胎球蛋白 A 和完整甲状旁腺激素 (iPTH) 浓度呈正相关，表明低 uc-MGP 浓度可能是活动性钙化的标志。此外，低 uc -MGP 浓度与主动脉增强指数（动脉硬度的标志）以及 CT 诊断的冠状动脉钙化呈负相关。

有趣的是，肾功能损害的血管钙化过程似乎并不是动脉粥样硬化加速即斑块（脱）形成的过程，而是在已有动脉粥样硬化的基础上发生更严重的钙化。 ESRD 患者和匹配对照的尸检标本显示，两组的斑块面积和体积没有差异，但 ESRD 人群的斑块钙化程度更高。 此外，两组之间的内膜厚度也没有差异，而 ESRD 患者的内侧厚度明显更大。 此外，与血管造影证实患有冠状动脉疾病的年龄匹配的非透析患者相比，透析患者的冠状动脉钙化增加了 2 至 5 倍。

通过电子束计算机断层扫描 (EBCT) 测量的冠状动脉钙化评分（CAC 评分）是一种优雅的新型诊断技术，似乎是冠状动脉钙化成像的理想选择。该技术无需应用程序即可客观化冠状动脉钙化任何肾毒性造影剂。 虽然这将是诊断经典造影剂可能有害的患者冠状动脉疾病的理想工具，但关于 CAC 测定在心血管医学中的作用存在争议。 事实上，最近 AHA/ACC 专家小组表示 CAC 的作用仍未确定。 由于报告数据的可变性和无症状人群中钙评分的巨大差异，明确定义适用于一般人群的 CAC 评分阈值是有问题的。 对于Agatston评分在100-200范围内的截止阈值，大多数人群研究发现虽然阴性预测值非常高（0.95-0.99），但阳性预测值相当低（0.02-0.13）。

虽然部位与冠状动脉钙化量和同一解剖部位冠状动脉管腔狭窄百分比之间存在正相关关系，但这种关系是非线性的并且具有较大的置信限度。动脉钙化的关系，如冠状动脉造影动脉狭窄，斑块破裂的可能性是未知的，并且在没有肾功能损害的患者中，CAC 与血管造影证实的冠状动脉疾病之间的相关性存在广泛差异。 然而有趣的是，发现 EBCT 上的 CAC 与 ESRD 患者的血清钙和磷酸盐浓度密切相关。

虽然不确定与斑块不稳定的确切关联，但血管钙化确实会导致动脉僵硬。动脉僵硬可以通过脉搏波速度 (PWV) 或增强指数 (AIx) 等功能参数来客观化。之前已经证明CAC 与这些动脉硬度参数密切相关。有趣的是，研究发现 PWV 是未来冠状动脉事件的独立预测因子，而接受经皮冠状动脉介入治疗且 AIx 增加的患者未来发生冠状动脉事件的风险最高此外，在肾功能不全的患者群体中，发现 PWV 与 CT 上的血管钙化以及血清磷酸盐浓度显着相关。

通过整个收缩期压力的增加和整个舒张期压力的降低，动脉僵硬导致心肌细胞需氧量增加。 负荷急剧增加会增加紧张时间指数和急性需氧量，而慢性负荷增加会增加基础氧需求。 这种与供应能力下降相关的冠状动脉血流需求增加的过程独立于冠状动脉狭窄而发展。

尽管小型研究确实表明心力衰竭患者的血清磷酸盐浓度较高，但高磷血症的患病率和预后作用或肾功能不全心力衰竭患者钙磷平衡的任何紊乱从未成为更大人群调查的具体主题. 该人群中冠状动脉钙化、动脉僵硬度和冠状动脉事件之间的相关性也未知。

我们设计这项研究是为了调查钙和磷酸盐紊乱的发生率及其与其他标志物（如胎球蛋白-A、uc-MGP 和 FGF-23）、EBCT 上的血管钙化和动脉硬度的功能参数的相关性。其次，我们想要通过向该分数添加血清学和/或功能参数来优化 CAC 分数在该人群中的应用，其中经典造影剂是禁忌的。 第三，我们旨在研究所有这些参数的预后作用。