Wapń, fosforany, zaburzenia czynności nerek i choroba wieńcowa w zespole sercowo-nerkowym, badanie CAPRICORN-CRS (CAPRICORN)

Interakcja między (dys)funkcjami serca i nerek była bardzo istotnym, ale słabo poznanym zjawiskiem zarówno dla klinicystów, jak i naukowców. Ponad 50% pacjentów z niewydolnością serca cierpi na zaburzenia czynności nerek, definiowane jako klirens kreatyniny < 60 ml/min, podczas gdy niewydolność nerek jest jednym z najsilniejszych czynników prognostycznych w niewydolności serca. Jednak złożony mechanizm niewydolności nerek jest wiąże się z gorszym wynikiem, wciąż nie jest w pełni wyjaśniona.

Przypuszczano, że w przebiegu ostrej niewydolności serca dochodzi do zmniejszenia pojemności minutowej serca, czemu przeciwdziałają reakcje ogólnoustrojowe i inne, takie jak zmniejszenie przepływu krwi przez nerki, w celu zatrzymania płynu krążącego i przywrócenia pojemności minutowej serca. Pogorszenia czynności nerek niekoniecznie dotyczą najsłabszych funkcji komór, najniższej pojemności minutowej serca lub najniższego ciśnienia tętniczego krwi. W związku z tym postawiono hipotezę, że niewydolność nerek jest nie tylko wskaźnikiem schyłkowej niewydolności serca, ale wiąże się z niezliczonymi patofizjologicznymi procesów, które mogą wpływać na rokowanie.

Jedną z konsekwencji niewydolności nerek, która zwykle pozostaje niezauważona przez kardiologów, jest rozregulowanie gospodarki wapniowo-fosforanowej. Jednak szczególnie hiperfosfatemia występuje u 50% pacjentów przed dializą i jest ważnym niezależnym predyktorem zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej populacji.

Patofizjologiczne mechanizmy stojące za tym procesem są intensywnie badane. Badania in vitro pokazują, że podwyższone stężenia fosforanów indukują różnicowanie komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC) poprzez Cbfa1 do komórek podobnych do osteoblastów. Te podobne do osteoblastów komórki są zdolne do wytwarzania białek macierzy kostnej, które mogą następnie regulować mineralizację. Po rozpoczęciu mineralizacji, zwiększony produkt Ca x PO4 z (nie)prawidłowego metabolizmu kostnego, wtórna nadczynność przytarczyc lub nadmierne spożycie wapnia może przyspieszyć ten proces prowadząc do zwapnienia naczyń.

Stężenia fosforanów w surowicy są regulowane przez czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF-23), krążące białko, które może chronić przejście VSMC do komórek osteoblastopodobnych poprzez obniżanie stężenia fosforanów. Badania na myszach FGF-23 null ujawniły rozległe zwapnienie naczyń w podłożu w tętnicach. FGF-3 był również silnie związany ze zwapnieniem naczyń u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), podczas gdy nie stwierdzono związku z miażdżycą tętnic u osób z prawidłową czynnością nerek.

Fetuina-A, również białko krążeniowe, hamuje powstawanie i wytrącanie zasadowego fosforanu wapnia de novo, ale nie rozpuszcza go po utworzeniu zasadowego fosforanu wapnia. Dlatego fetuina-A może zapobiegać niepożądanemu zwapnieniu w krążeniu bez hamowania mineralizacji kości. Poziomy fetuiny-A w surowicy u poszczególnych pacjentów dializowanych są rzeczywiście odwrotnie skorelowane ze zwapnieniem tętnicy wieńcowej w tomografii komputerowej.

Białko kwasu macierzystego-karboksyglutaminowego (MGP), inhibitor zwapnień, jest białkiem zależnym od witaminy K, syntetyzowanym przez chondrocyty i VSMC. U myszy z nokautem MGP rozwijają się poważne zwapnienia warstwy środkowej tętnic. Jednak wydaje się, że tylko karboksylowany MGP hamuje proces zwapnienie i hamowanie karboksylacji MGP przez antagonistę witaminy K, warfarynę, skutkowało rozległym zwapnieniem tętnic zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyjaśnia to fakt, że podczas leczenia warfaryną syntetyzowany jest niedokarboksylowany MGP (uc-MGP), który jest nieaktywny . Niedawno stwierdzono, że stężenia uc-MGP w surowicy były ujemnie związane z poziomami fosforanów i dodatnie ze stężeniami fetuiny-A i nienaruszonego parathormonu (iPTH), co sugeruje, że niskie stężenia uc-MGP mogą być markerem aktywnego zwapnienia. Stężenia -MGP są odwrotnie proporcjonalne zarówno do wskaźnika augmentacji aorty, markera sztywności tętnic, jak i do zwapnienia tętnicy wieńcowej rozpoznanego w tomografii komputerowej.

Co ciekawe, proces zwapnienia naczyń w niewydolności nerek wydaje się nie być procesem przyspieszonej miażdżycy, czyli (de)formacji blaszki miażdżycowej, ale bardziej nasilonym zwapnieniem oprócz istniejącej miażdżycy. W próbkach autopsyjnych pobranych od pacjentów z ESRD i dopasowanych kontroli wykazano, że powierzchnia i objętość płytki nie różniły się w obu grupach, ale płytka była bardziej zwapniona w populacji z ESRD. Ponadto grubość błony wewnętrznej również nie różniła się między dwiema grupami, podczas gdy grubość błony środkowej była znacznie większa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Ponadto u pacjentów dializowanych stwierdza się 2- do 5-krotny wzrost zwapnienia w tętnicach wieńcowych w porównaniu z pacjentami w odpowiednim wieku niedializowanymi, z angiograficznie potwierdzoną chorobą wieńcową.

Elegancką, nową techniką diagnostyczną, która wydaje się idealna do obrazowania zwapnień naczyń wieńcowych, jest ocena zwapnień tętnic wieńcowych (CAC-score) mierzona metodą tomografii komputerowej wiązką elektronów (EBCT). Technika ta umożliwia obiektywizację zwapnień tętnic wieńcowych bez konieczności stosowania jakiegokolwiek nefrotoksycznego środka kontrastowego. Chociaż byłoby to idealne narzędzie do diagnozowania choroby wieńcowej u pacjentów, u których klasyczne środki kontrastowe mogłyby być potencjalnie szkodliwe, toczy się dyskusja na temat roli oznaczania CAC w medycynie sercowo-naczyniowej. Rzeczywiście, niedawno panel ekspertów AHA/ACC stwierdził, że rola CAC jest nadal nieokreślona. Ze względu na zmienność zgłaszanych danych i duże zróżnicowanie wyników oceny wapnia w populacji bezobjawowej, jasne zdefiniowanie progu wyniku CAC do zastosowania w populacji ogólnej jest problematyczne. Dla progu odcięcia w zakresie 100-200 punktacji Agatstona większość badań populacyjnych wykazała, że ​​chociaż ujemna wartość predykcyjna jest bardzo wysoka (0,95-0,99), dodatnia wartość predykcyjna jest raczej niska (0,02-0,13).

Chociaż istnieje dodatnia korelacja między miejscem a ilością wapnia w tętnicy wieńcowej i procentem zwężenia światła tętnicy wieńcowej w tym samym miejscu anatomicznym, zależność ta jest nieliniowa i ma duże granice ufności. Zależność zwapnienia tętnic, podobnie jak angiograficzna koronarografia zwężenia tętnicy, prawdopodobieństwo pęknięcia blaszki miażdżycowej jest nieznane, a korelacja między CAC a potwierdzoną angiograficznie chorobą wieńcową u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek jest bardzo zróżnicowana. Co ciekawe, stwierdzono jednak, że CAC na EBCT dobrze koreluje ze stężeniami wapnia i fosforanów w surowicy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Chociaż nie ma pewności co do dokładnego związku z niestabilnością blaszki miażdżycowej, zwapnienie naczyń rzeczywiście prowadzi do sztywności tętnic. Sztywność tętnic można zobiektywizować za pomocą parametrów czynnościowych, takich jak prędkość fali tętna (PWV) lub wskaźnik augmentacji (AIx). Zostało to wcześniej wykazane że CAC silnie koreluje z tymi parametrami sztywności tętnic. Co ciekawe, stwierdzono, że PWV jest niezależnym predyktorem przyszłych incydentów wieńcowych, podczas gdy pacjenci poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej, którzy mają podwyższoną AIx, są najbardziej narażeni na przyszły incydent wieńcowy Ponadto w populacji pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzono, że PWV istotnie koreluje zarówno ze zwapnieniem naczyń w CT, jak i stężeniem fosforanów w surowicy.

Poprzez wzrost ciśnienia podczas skurczu i spadek ciśnienia podczas rozkurczu, sztywność tętnic powoduje wzrost zapotrzebowania kardiomiocytów na tlen. Podczas gdy gwałtowny wzrost obciążenia zwiększa wskaźnik czasu napięcia i ostre zapotrzebowanie na tlen, chroniczny wzrost zwiększa podstawowe zapotrzebowanie na tlen. Ten proces zwiększonego zapotrzebowania na wieńcowy przepływ krwi, związany ze zmniejszoną zdolnością do zaopatrzenia, rozwija się niezależnie od zwężenia naczyń wieńcowych.

Chociaż niewielkie badania rzeczywiście sugerują, że pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe stężenia fosforanów w surowicy, częstość występowania i prognostyczna rola hiperfosfatemii lub jakichkolwiek zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej u pacjentów z niewydolnością serca i zaburzeniami czynności nerek nigdy nie były przedmiotem badań w większej populacji . Nieznana jest również korelacja między zwapnieniem tętnic wieńcowych, sztywnością tętnic i incydentami wieńcowymi w tej populacji.

Zaprojektowaliśmy to badanie w celu zbadania częstości występowania zaburzeń wapniowych i fosforanowych oraz ich korelacji z innymi markerami, takimi jak fetuina-A, uc-MGP i FGF-23, zwapnieniem naczyń w EBCT i funkcjonalnymi parametrami sztywności tętnic. Po drugie, chcemy zoptymalizować stosowanie wyniku CAC w tej populacji, w której przeciwwskazane są klasyczne środki kontrastowe, poprzez dodanie do tego wyniku parametrów serologicznych i/lub funkcjonalnych. Po trzecie, naszym celem jest zbadanie prognostycznej roli wszystkich tych parametrów.