Kalcium, foszfát, vesekárosodás és szívkoszorúér-betegség a szív-vese szindrómában, A CAPRICORN-CRS vizsgálat (CAPRICORN)

A szív és a vese (disz)működése közötti kölcsönhatás rendkívül releváns, de kevéssé ismert jelenség mind a klinikusok, mind a tudósok számára. A szívelégtelenségben szenvedő betegek több mint 50%-a vesekárosodásban szenved, amelyet 60 ml/perc alatti kreatinin-clearance-ként határoznak meg, miközben a vesekárosodás a szívelégtelenség kimenetelének egyik legerőteljesebb előrejelzője. A veseelégtelenség összetett mechanizmusa azonban rosszabb eredménnyel jár, még mindig nem teljesen tisztázott.

Feltételezték, hogy az akut szívelégtelenség hátterében a perctérfogat csökken, amit a szisztémás és egyéb válaszok, például a vese véráramlásának csökkenése ellensúlyoznak a keringő folyadék megtartása és a perctérfogat helyreállítása érdekében. Mégis, a szívelégtelenségben szenvedő betegek A vesefunkció romlása nem feltétlenül a legrosszabb kamrai funkciójú, legalacsonyabb perctérfogatú vagy legalacsonyabb vérnyomású. Ezért feltételezhető, hogy a vesekárosodás nem pusztán a végstádiumú szívelégtelenség markere, hanem számtalan kórélettani jelenséghez kapcsolódik folyamatok, amelyek befolyásolhatják a prognózist.

A veseelégtelenség egyik, a kardiológusok által általában észrevétlen következménye a kalcium és foszfát homeosztázis zavara. Mégis, különösen a hiperfoszfatémia a dialízis előtti betegek 50%-ában van jelen, és fontos független előrejelzője a kardiovaszkuláris morbiditásnak és mortalitásnak ebben a populációban.

A folyamat mögött meghúzódó patofiziológiai mechanizmusokat intenzíven tanulmányozzák. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a megnövekedett foszfátkoncentrációk a vaszkuláris simaizomsejtek (VSMC) Cbfa1-en keresztül oszteoblaszt-szerű sejtekké történő differenciálódását idézik elő. Ezek az oszteoblasztszerű sejtek képesek csontmátrix fehérjéket termelni, amelyek ezt követően szabályozhatják a mineralizációt. Amint a mineralizáció megindul, az (ab)normális csontanyagcsere, a másodlagos hyperparathyreosis vagy a túlzott kalciumbevitel miatt megnövekedett Ca x PO4 termék felgyorsíthatja ezt a folyamatot, ami az erek meszesedéséhez vezet.

A szérum foszfátkoncentrációját a fibroblaszt növekedési faktor 23 (FGF-23) szabályozza, egy keringő fehérje, amely a foszfátkoncentráció csökkentésével megvédheti a VSMC átmenetét oszteoblasztszerű sejtekké. Az FGF-23 null egerekkel végzett vizsgálatok a táptalaj kiterjedt vaszkuláris meszesedését mutatták ki. Az FGF-3 szintén erős kapcsolatban állt a vaszkuláris meszesedéssel végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél, míg normális vesefunkciójú egyéneknél nem találtak összefüggést az atherosclerosissal.

A fetuin-A, amely szintén keringési fehérje, gátolja az ásványi bázikus kalcium-foszfát de novo képződését és kiválását, de nem oldja fel, ha a bázikus kalcium-foszfát kialakul. Ezért a fetuin-A képes megakadályozni a nemkívánatos meszesedést a keringésben anélkül, hogy gátolja a csont mineralizációját. A fetuin-A szérumszintje az egyes dializált betegekben valóban fordítottan korrelál a koszorúér meszesedéssel a CT-vizsgálaton.

A mátrix-karboxiglutaminsav fehérje (MGP), egy meszesedésgátló, egy K-vitamin-függő fehérje, amelyet a chondrocyták és a VSMC szintetizálnak. Az MGP knockout egereken súlyos meszesedés alakul ki az artériás táptalaj rétegében. Úgy tűnik azonban, hogy csak a karboxilezett MGP gátolja a a meszesedés és az MGP karboxiláció gátlása a K-vitamin antagonista warfarin által az artériák kiterjedt meszesedését eredményezte in vitro és in vivo is. Ez azzal magyarázható, hogy a warfarin kezelés során alulkarboxilált MGP (uc-MGP) szintetizálódik, amely inaktív . A közelmúltban megállapították, hogy az uc-MGP szérumkoncentrációi negatívan kapcsolódnak a foszfátszintekhez, és pozitívan a fetuin-A-hoz és az intakt parathormon (iPTH) koncentrációkhoz, ami arra utal, hogy az alacsony uc-MGP koncentráció az aktív meszesedés markere lehet. Emellett az alacsony uc - Az MGP koncentrációk fordítottan arányosak mind az aorta augmentációs indexével, amely az artériás merevség markere, mind a CT-n diagnosztizált koszorúér meszesedéssel.

Érdekes módon a vaszkuláris meszesedés folyamata vesekárosodásban nem a felgyorsult atherosclerosis, azaz a plakk (de)képződés folyamata, hanem a meglévő atherosclerosis mellett súlyosabb meszesedés. Az ESRD-s betegek boncolási mintái és a megfelelő kontrollok azt mutatják, hogy a plakk területe és térfogata nem különbözött a két csoportban, de a plakk jobban meszesedett az ESRD populációban. Továbbá az intim vastagsága sem különbözött a két csoport között, míg a mediális vastagság szignifikánsan nagyobb volt az ESRD betegekben. Ezenkívül a koszorúér meszesedés 2-5-szörösére nőtt a dializált betegeknél, összehasonlítva az életkorban megfelelő, angiográfiailag igazolt koszorúér-betegségben szenvedő, nem dializált betegekkel.

Egy elegáns, új diagnosztikai technika, amely ideálisnak tűnik a koszorúér meszesedés képalkotására, az elektronsugaras komputertomográfiával (EBCT) mért koszorúér meszesedés pontszám (CAC-score). Ez a technika lehetővé teszi a koszorúér meszesedés tárgyiasítását alkalmazás nélkül. bármely nefrotoxikus kontrasztanyag. Bár ez ideális eszköz lenne a koszorúér-betegség diagnosztizálására olyan betegeknél, akiknél a klasszikus kontrasztanyagok potenciálisan károsak lehetnek, vita folyik a CAC-meghatározás szerepéről a szív- és érrendszeri gyógyászatban. Valójában a közelmúltban egy AHA/ACC szakértői testület kijelentette, hogy a CAC szerepe még mindig meghatározatlan. A jelentett adatok változékonysága és a tünetmentes populációban a kalcium-pontszámok nagy eltérése miatt problémás a CAC pontszám küszöbének egyértelmű meghatározása az általános populációra való alkalmazáshoz. Az Agatston-pontszám 100-200 tartományába eső küszöbérték esetében a legtöbb populációs vizsgálat azt találta, hogy bár a negatív prediktív érték nagyon magas (0,95-0,99), a pozitív prediktív érték meglehetősen alacsony (0,02-0,13).

Bár pozitív korreláció van a hely és a koszorúér kalcium mennyisége, valamint az ugyanazon anatómiai helyen lévő koszorúér luminális szűkület százalékos aránya között, a kapcsolat nemlineáris és nagy megbízhatósági határokkal rendelkezik. Az artériás meszesedés összefüggése az angiográfiás koszorúérhez hasonlóan arteria stenosis, a plakk rupturának valószínűsége nem ismert, és nagy eltérések mutatkoznak a CAC és az angiográfiailag igazolt koszorúér-betegség között vesekárosodás nélküli betegeknél. Érdekes módon azonban azt találták, hogy az EBCT-n a CAC jól korrelált a szérum kalcium- és foszfátkoncentrációival ESRD-s betegekben.

Noha bizonytalan a plakk instabilitásával való pontos összefüggés, az erek meszesedése valóban artériás merevséghez vezet. Az artériás merevséget olyan funkcionális paraméterekkel lehet objektiválni, mint a pulzushullám sebessége (PWV) vagy az augmentációs index (AIx). Ezt korábban már bizonyították. hogy a CAC erősen korrelál az artériás merevség ezen paramétereivel.Érdekes módon azt találták, hogy a PWV független előrejelzője a jövőbeni koszorúér eseményeknek, míg a perkután koszorúér-beavatkozáson átesett betegeknél, akiknél megnövekedett AIx van, a legnagyobb a jövőbeni koszorúér esemény kockázata. .Továbbá, vesekárosodásban szenvedő betegek populációjában azt találták, hogy a PWV szignifikánsan korrelál mind a vaszkuláris meszesedéssel, mind a szérum foszfátkoncentrációval.

A szisztolé alatti nyomásnövekedés és a diasztolé alatti nyomáscsökkenés révén az artériás merevség a szívizomsejtek oxigénigényének növekedéséhez vezet. Míg a terhelés akut növekedése növeli a feszültség-idő indexet és az akut oxigénigényt, a krónikus növekedés növeli a bazális oxigénigényt. Ez a megnövekedett koszorúér-véráramlási igény, amely a csökkent ellátási képességgel jár együtt, a koszorúér-szűkülettől függetlenül alakul ki.

Bár a kis tanulmányok valóban azt sugallják, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegek szérum foszfátkoncentrációja magasabb, a hiperfoszfatémia, illetve a vesekárosodásban szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegek kalcium- és foszfátegyensúlyának bármilyen zavara előfordulása és prognosztikai szerepe soha nem képezte speciális vizsgálat tárgyát nagyobb populációban. . A koszorúér meszesedés, az artériás merevség és a koszorúér események közötti összefüggés ebben a populációban sem ismert.

Ezt a tanulmányt a kalcium- és foszfátzavarok prevalenciájának és más markerekkel, például a fetuin-A-val, az uc-MGP-vel és az FGF-23-mal, a vaszkuláris meszesedés EBCT-n és az artériás merevség funkcionális paramétereivel való összefüggésének vizsgálatára terveztük. a CAC-pontszám alkalmazásának optimalizálása ebben a populációban, ahol a klasszikus kontrasztanyagok használata ellenjavallt, szerológiai és/vagy funkcionális paraméterek hozzáadásával. Harmadszor, ezeknek a paramétereknek a prognosztikai szerepét kívánjuk tanulmányozni.