Betændelse ved kronisk nyresygdom og kardiovaskulær sygdom - Genetikens rolle og interleukin-1-receptorantagonist (IL-1ra)

Der har været en eksponentiel vækst i antallet af personer med kronisk nyresygdom (CKD), der har behov for dialyse eller transplantation, stigende fra 209.000 i 1991 til 472.000 i 2004. Dette er meget bekymrende på grund af både de menneskelige omkostninger og den byrde, det udgør for sundhedssystemet. Nylige sammenligninger af NHANES-undersøgelserne viste, at forekomsten af ​​CKD steg fra 10% i 1988-1994 til 13% i 1999-2004. Patienter med CKD er mere tilbøjelige til at dø af for tidlig kardiovaskulær død end at nå ESRD. Hos dem, der når ESRD, tegner kardiovaskulær sygdom (CVD) sig for over halvdelen af ​​dødsfaldene i dialyse. Forekomsten af ​​CKD for VA-befolkningen er 20% og 31,6% for diabetikere, højere end i den generelle befolkning. Disse observationer understreger behovet for risikostratificering, tidlig opdagelse og forebyggelsesindsats med hensyn til CKD-progression og CVD-byrden, der rammer CKD gennem målrettede interventioner i højrisikogrupper (personlig medicin).

CKD er multifaktoriel, men familiær aggregering af nyresygdom i slutstadiet (ESRD) og CKD er blevet rapporteret for alle typer nefropati, der understreger "genetisk modtagelighed for nyresygdomme". Genetisk disposition for ESRD er stærkere hos afrikanske afrikanere. Afroamerikanere med en førstegradsslægtning med ESRD har en 9-fold øget risiko for ESRD i forhold til en 3-5 gange stigning hos hvide.

Undersøgelser viser konsekvent, at CKD er en inflammatorisk proces, og at biomarkører for inflammation stiger siden de tidlige stadier af CKD. CVD er også en inflammatorisk proces, og gener, der påvirker inflammation, er forbundet med højere risiko for CVD. Da inflammation er en fællesnævner for begge sygdomsprocesser (CKD og CVD), er det sandsynligt, at gener, der styrer inflammation, kan være involveret i både dispositionen for CKD og byrden af ​​CVD, der kan tilskrives CKD. Hvis betændelse spiller en central rolle i byrden af ​​hjerte-kar-sygdomme ved kronisk nyreinsufficiens, bør lægemidler, der modulerer inflammation, påvirke både: kardiovaskulære sygdomme og ikke-traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer og kardiovaskulære sygdomme.

Det overordnede mål med dette forslag er at undersøge genetisk disposition for CKD og CVD-risiko ved CKD gennem inflammatoriske veje og den effekt, som en potent anti-inflammatorisk intervention som interleukin 1-receptorantagonist (IL-1ra), vil have hos inflammatoriske patienter med CKD trin 3 og 4. Specifikke mål: 1) At bestemme, om specifik polymorfi/haplotyper, genotypekombinationer og gen-miljøinteraktioner, der kan påvirke inflammation, tilgængelig fra Third National Health and Nutrition Examination Survey (DNA-datasæt), specifikt i CRP,IL-1, IL-10 og TNF- gener, er forbundet med CKD. 2) For at bestemme, om de specifikke polymorfier og haplotyper undersøgt i mål 1 er forbundet med hurtigere CKD-progression og CV-udfald i en langsgående kohorte fra African American Study of Kidney Disease. 3) For at bestemme, om en målrettet antiinflammatorisk intervention, en IL-1-receptorantagonist, vil modulere systemisk inflammation, endotelfunktion, oxidativt stress og urincytokiner, de foreslåede surrogatmarkører for CVD og CKD progression hos patienter med CKD stadier 3 og 4.