Entzündung bei chronischer Nierenerkrankung und Herz-Kreislauf-Erkrankung – Die Rolle der Genetik und des Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten (IL-1ra)

Die Zahl der Menschen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), die eine Dialyse oder Transplantation benötigen, ist exponentiell angestiegen und stieg von 209.000 im Jahr 1991 auf 472.000 im Jahr 2004. Dies ist sowohl aufgrund der menschlichen Kosten als auch der Belastung für das Gesundheitssystem äußerst besorgniserregend. Ein kürzlich durchgeführter Vergleich der NHANES-Erhebungen zeigte, dass die Prävalenz von CKD von 10 % in den Jahren 1988-1994 auf 13 % in den Jahren 1999-2004 gestiegen ist. Patienten mit CKD sterben eher an einem vorzeitigen kardiovaskulären Tod, als ESRD zu erreichen. Bei denjenigen, die ESRD erreichen, sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) für mehr als die Hälfte der Todesfälle in der Dialyse verantwortlich. Die Prävalenz von CKD für die VA-Bevölkerung ist mit 20 % und 31,6 % für Diabetiker höher als in der Allgemeinbevölkerung. Diese Beobachtungen unterstreichen die Notwendigkeit von Risikostratifizierung, Früherkennung und Präventionsbemühungen im Hinblick auf das Fortschreiten der CKD und die kardiovaskuläre Belastung, die CKD durch gezielte Interventionen in Hochrisikogruppen (personalisierte Medizin) beeinträchtigt.

CNE ist multifaktoriell, jedoch wurde für alle Arten von Nephropathie über eine familiäre Häufung von terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) und CNE berichtet, was die „genetische Anfälligkeit für Nierenerkrankungen“ unterstreicht. Die genetische Prädisposition für ESRD ist bei afrikanischen Afrikanern stärker. Afroamerikaner mit einem Verwandten ersten Grades mit ESRD haben ein 9-fach erhöhtes ESRD-Risiko gegenüber einem 3- bis 5-fach erhöhten ESRD-Risiko bei Weißen.

Studien zeigen durchweg, dass CNI ein entzündlicher Prozess ist und dass die Biomarker der Entzündung seit den frühen Stadien der CNI zunehmen. CVD ist auch ein entzündlicher Prozess, und Gene, die Entzündungen beeinflussen, sind mit einem höheren Risiko für CVD verbunden. Da Entzündungen ein gemeinsamer Nenner beider Krankheitsprozesse (CNE und CVD) sind, ist es wahrscheinlich, dass Gene, die die Entzündung steuern, sowohl an der Prädisposition für CNE als auch an der CNE-bedingten Belastung durch CVD beteiligt sein können. Wenn Entzündungen außerdem eine zentrale Rolle bei der Belastung durch kardiovaskuläre Erkrankungen bei CNE spielen, sollten Medikamente, die Entzündungen modulieren, beides beeinflussen: das Fortschreiten der CNE und nicht-traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren und kardiovaskuläre Erkrankungen.

Das übergeordnete Ziel dieses Vorschlags ist die Untersuchung der genetischen Prädisposition für CKD und des kardiovaskulären Risikos bei CKD durch Entzündungswege sowie die Wirkung, die eine starke entzündungshemmende Intervention wie der Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-1ra) bei Entzündungspatienten haben wird CNE-Stadien 3&4. Spezifische Ziele: 1) Bestimmung, ob bestimmte Polymorphismen/Haplotypen, Genotypkombinationen und Gen-Umwelt-Wechselwirkungen, die Entzündungen beeinflussen können, verfügbar aus dem Third National Health and Nutrition Examination Survey (DNA-Datensatz), insbesondere in CRP, IL-1, IL-10- und TNF-Gene sind mit CKD assoziiert. 2) Um zu bestimmen, ob die in Ziel 1 untersuchten spezifischen Polymorphismen und Haplotypen mit einer schnelleren CKD-Progression und kardiovaskulären Ergebnissen in einer Längsschnittkohorte aus der African American Study of Kidney Disease assoziiert sind. 3) Um festzustellen, ob eine gezielte entzündungshemmende Intervention, ein IL-1-Rezeptorantagonist, die systemische Entzündung, die Endothelfunktion, den oxidativen Stress und die Zytokine im Urin moduliert, die vorgeschlagenen Ersatzmarker für das Fortschreiten von CVD und CNE bei entzündeten Patienten mit CNE-Stadien 3 und 4.