Inflamación en la enfermedad renal crónica y la enfermedad cardiovascular: el papel de la genética y el antagonista del receptor de la interleucina-1 (IL-1ra)

Ha habido un crecimiento exponencial en el número de personas con enfermedad renal crónica (ERC) que necesitan diálisis o trasplante, aumentando de 209.000 en 1991 a 472.000 en 2004. Esto es muy preocupante debido tanto al costo humano como a la carga que representa para el sistema de atención médica. La comparación reciente de las encuestas NHANES mostró que la prevalencia de la ERC aumentó del 10 % en 1988-1994 al 13 % en 1999-2004. Los pacientes con ERC tienen más probabilidades de morir por muerte cardiovascular prematura que de llegar a ESRD. En aquellos que llegan a ESRD, la enfermedad cardiovascular (ECV) representa más de la mitad de las muertes en diálisis. La prevalencia de ERC para la población de AV es del 20% y del 31,6% para los diabéticos, superior a la de la población general. Estas observaciones enfatizan la necesidad de estratificación del riesgo, detección temprana y esfuerzos de prevención con respecto a la progresión de la ERC y la carga de ECV que aqueja a la ERC a través de intervenciones dirigidas a grupos de alto riesgo (medicina personalizada).

La ERC es multifactorial; sin embargo, se ha informado la agregación familiar de la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) y la ERC para todos los tipos de nefropatía, lo que subraya la "susceptibilidad genética a la enfermedad renal". La predisposición genética a la ESRD es más fuerte en los africanos africanos. Los afroamericanos con un pariente de primer grado con ESRD tienen un riesgo 9 veces mayor de ESRD frente a un aumento de 3 a 5 veces en los blancos.

Los estudios muestran consistentemente que la ERC es un proceso inflamatorio y que los biomarcadores de inflamación aumentan desde las primeras etapas de la ERC. La CVD también es un proceso inflamatorio, y los genes que afectan la inflamación están asociados con un mayor riesgo de CVD. Dado que la inflamación es un denominador común de ambos procesos patológicos (ERC y ECV), es probable que los genes que gobiernan la inflamación puedan estar involucrados tanto en la predisposición a la ERC como en la carga de ECV atribuible a la ERC. Además, si la inflamación juega un papel central en la carga de ECV en la ERC, los medicamentos que modulan la inflamación deberían afectar tanto: la progresión de la ERC como los factores de riesgo CV no tradicionales y la ECV.

El objetivo general de esta propuesta es estudiar la predisposición genética a la ERC y el riesgo de ECV en la ERC a través de vías inflamatorias, y el efecto que una potente intervención antiinflamatoria como el antagonista del receptor de la interleucina 1 (IL-1ra) tendrá en la inflamación de pacientes con ERC estadios 3 y 4. Objetivos específicos: 1) Determinar si polimorfismos/haplotipos específicos, combinaciones de genotipos e interacciones gen-ambientales que pueden afectar la inflamación, disponibles en la Tercera Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (conjunto de datos de ADN), específicamente en CRP, IL-1, Los genes IL-10 y TNF- están asociados con la ERC. 2) Determinar si los polimorfismos y haplotipos específicos estudiados en el Objetivo 1 están asociados con una progresión más rápida de la ERC y resultados CV en una cohorte longitudinal del Estudio afroamericano de enfermedad renal. 3) Determinar si una intervención antiinflamatoria dirigida, un antagonista del receptor de IL-1, modulará la inflamación sistémica, la función endotelial, el estrés oxidativo y las citocinas urinarias, los marcadores sustitutos propuestos de progresión de ECV y ERC en pacientes inflamados con ERC en estadios 3 y 4.