Infiammazione nella malattia renale cronica e nelle malattie cardiovascolari - Il ruolo della genetica e dell'antagonista del recettore dell'interleuchina-1 (IL-1ra)

C'è stata una crescita esponenziale del numero di persone con malattia renale cronica (CKD) che necessitano di dialisi o trapianto, passando da 209.000 nel 1991 a 472.000 nel 2004. Ciò è molto preoccupante sia per il costo umano che per l'onere che rappresenta per il sistema sanitario. Un recente confronto delle indagini NHANES ha mostrato che la prevalenza di CKD è aumentata dal 10% nel 1988-1994 al 13% nel 1999-2004. I pazienti con insufficienza renale cronica hanno maggiori probabilità di morire per morte cardiovascolare prematura piuttosto che per raggiungere l'ESRD. In quelli che raggiungono ESRD, le malattie cardiovascolari (CVD) rappresentano oltre la metà dei decessi in dialisi. La prevalenza di CKD per la popolazione VA è del 20% e del 31,6% per i diabetici, superiore a quella della popolazione generale. Queste osservazioni sottolineano la necessità di stratificazione del rischio, diagnosi precoce e sforzi di prevenzione rispetto alla progressione dell'insufficienza renale cronica e al carico di malattie cardiovascolari che affligge l'insufficienza renale cronica attraverso interventi mirati in gruppi ad alto rischio (medicina personalizzata).

La CKD è multifattoriale, tuttavia l'aggregazione familiare di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) e CKD è stata riportata per tutti i tipi di nefropatia sottolineando la "suscettibilità genetica della malattia renale". La predisposizione genetica all'ESRD è più forte negli africani africani. Gli afroamericani con un parente di primo grado con ESRD hanno un rischio aumentato di 9 volte di ESRD rispetto a un aumento di 3-5 volte nei bianchi.

Gli studi dimostrano costantemente che la malattia renale cronica è un processo infiammatorio e che i biomarcatori dell'infiammazione aumentano sin dalle prime fasi della malattia renale cronica. La CVD è anche un processo infiammatorio e i geni che influenzano l'infiammazione sono associati a un rischio più elevato di CVD. Poiché l'infiammazione è un denominatore comune di entrambi i processi patologici (CKD e CVD), è probabile che i geni che governano l'infiammazione possano essere coinvolti in entrambi, nella predisposizione alla CKD e nel carico di CVD attribuibile alla CKD. Inoltre, se l'infiammazione gioca un ruolo centrale nel peso della CVD nella CKD, i farmaci che modulano l'infiammazione dovrebbero avere un impatto sia sulla progressione della CKD che sui fattori di rischio CV non tradizionali e sulla CVD.

L'obiettivo generale di questa proposta è studiare la predisposizione genetica alla malattia renale cronica e il rischio di malattie cardiovascolari nella malattia renale cronica attraverso le vie infiammatorie e l'effetto che un potente intervento antinfiammatorio come l'antagonista del recettore dell'interleuchina 1 (IL-1ra) avrà nei pazienti infiammati con CKD stadi 3 e 4. Obiettivi specifici: 1) Determinare se specifici polimorfismi/aplotipi, combinazioni genotipiche e interazioni gene-ambiente che possono influenzare l'infiammazione, disponibili dal Third National Health and Nutrition Examination Survey (DNA data set), in particolare nel CRP, IL-1, I geni IL-10 e TNF- sono associati alla malattia renale cronica. 2) Determinare se i polimorfismi e gli aplotipi specifici studiati nell'Obiettivo 1 sono associati a una più rapida progressione della CKD e ad esiti cardiovascolari in una coorte longitudinale dell'African American Study of Kidney Disease. 3) Determinare se un intervento antinfiammatorio mirato, un antagonista del recettore IL-1, modulerà l'infiammazione sistemica, la funzione endoteliale, lo stress ossidativo e le citochine urinarie, i marcatori surrogati proposti della progressione di CVD e CKD nei pazienti infiammati con CKD stadi 3 e 4.