Zánět u chronického onemocnění ledvin a kardiovaskulárního onemocnění – role genetiky a antagonisty receptoru interleukinu-1 (IL-1ra)

Došlo k exponenciálnímu nárůstu počtu lidí s chronickým onemocněním ledvin (CKD), kteří potřebují dialýzu nebo transplantaci, z 209 000 v roce 1991 na 472 000 v roce 2004. To je velmi znepokojivé vzhledem k lidským nákladům a zátěži, kterou to představuje pro systém zdravotní péče. Nedávné srovnání průzkumů NHANES ukázalo, že prevalence CKD vzrostla z 10 % v letech 1988-1994 na 13 % v letech 1999-2004. U pacientů s CKD je pravděpodobnější, že zemřou na předčasnou kardiovaskulární smrt než dosáhnou ESRD. U těch, kteří dosáhnou ESRD, kardiovaskulární onemocnění (CVD) tvoří více než polovinu úmrtí na dialýze. Prevalence CKD u populace s VA je o 20 % a u diabetiků 31,6 %, což je vyšší než u běžné populace. Tato pozorování zdůrazňují potřebu stratifikace rizika, včasné detekce a preventivního úsilí s ohledem na progresi CKD a zátěž KVO, která CKD postihuje, prostřednictvím cílených intervencí u vysoce rizikových skupin (personalizovaná medicína).

CKD je multifaktoriální, nicméně familiární agregace konečného stádia renálního onemocnění (ESRD) a CKD byla hlášena u všech typů nefropatie, což podtrhuje „genetická náchylnost k onemocnění ledvin“. Genetická predispozice k ESRD je silnější u afrických Afričanů. Afroameričané s příbuzným prvního stupně s ESRD mají 9násobné zvýšení rizika ESRD oproti 3-5násobnému zvýšení u bělochů.

Studie konzistentně ukazují, že CKD je zánětlivý proces a že biomarkery zánětu se od časných stádií CKD zvyšují. KVO je také zánětlivý proces a geny, které zánět ovlivňují, jsou spojeny s vyšším rizikem KVO. Vzhledem k tomu, že zánět je společným jmenovatelem obou chorobných procesů (CKD a CVD), je pravděpodobné, že geny, které řídí zánět, se mohou podílet jak na predispozici ke CKD, tak na zátěži CVD, kterou lze přičíst CKD. Kromě toho, pokud zánět hraje ústřední roli v zátěži CVD u CKD, pak by léky, které modulují zánět, měly mít vliv jak na progresi CKD, tak na netradiční KV rizikové faktory a KVO.

Celkovým cílem tohoto návrhu je studovat genetickou predispozici k CKD a riziko KVO u CKD prostřednictvím zánětlivých cest a účinek, který bude mít silná protizánětlivá intervence, jako je antagonista receptoru interleukinu 1 (IL-1ra), u pacientů se zánětem CKD fáze 3 a 4. Specifické cíle: 1) Zjistit, zda konkrétní polymorfismus/haplotypy, kombinace genotypů a interakce mezi geny a prostředím, které mohou ovlivnit zánět, dostupné z Third National Health and Nutrition Examination Survey (DNA data set), konkrétně v CRP,IL-1, Geny IL-10 a TNF- jsou spojeny s CKD. 2) Zjistit, zda jsou specifické polymorfismy a haplotypy studované v cíli 1 spojeny s rychlejší progresí CKD a KV výsledky v longitudinální kohortě z African American Study of Kidney Disease. 3) Zjistit, zda cílená protizánětlivá intervence, antagonista receptoru IL-1, bude modulovat systémový zánět, endoteliální funkci, oxidační stres a močové cytokiny, navrhované zástupné markery progrese CVD a CKD u pacientů se zánětem ve stadiu 3 a 4 CKD.