Inflamação na Doença Renal Crônica e Doença Cardiovascular - O Papel da Genética e do Antagonista do Receptor da Interleucina-1 (IL-1ra)

Houve um crescimento exponencial no número de pessoas com Doença Renal Crônica (DRC) necessitando de diálise ou transplante, passando de 209.000 em 1991 para 472.000 em 2004. Isso é altamente preocupante devido ao custo humano e ao ônus que representa para o sistema de saúde. A comparação recente das pesquisas NHANES mostrou que a prevalência de DRC aumentou de 10% em 1988-1994 para 13% em 1999-2004. Pacientes com DRC são mais propensos a morrer de morte cardiovascular prematura do que atingir insuficiência renal terminal. Naqueles que atingem ESRD, a doença cardiovascular (DCV) é responsável por mais da metade das mortes em diálise. A prevalência de DRC para a população AV é de 20% e de 31,6% para diabéticos, maior do que na população geral. Essas observações enfatizam a necessidade de estratificação de risco, detecção precoce e esforços de prevenção com relação à progressão da DRC e à carga de DCV que aflige a DRC por meio de intervenções direcionadas em grupos de alto risco (medicina personalizada).

A DRC é multifatorial, no entanto, a agregação familiar de doença renal em estágio terminal (ESRD) e DRC foi relatada para todos os tipos de nefropatia, ressaltando a "suscetibilidade genética à doença renal". A predisposição genética para ESRD é mais forte em africanos africanos. Os afro-americanos com um parente de primeiro grau com doença renal terminal têm um risco 9 vezes maior de doença renal terminal em comparação com um aumento 3-5 vezes maior em brancos.

Estudos mostram consistentemente que a DRC é um processo inflamatório e que os biomarcadores de inflamação aumentam desde os estágios iniciais da DRC. A DCV também é um processo inflamatório, e os genes que afetam a inflamação estão associados a um maior risco de DCV. Como a inflamação é um denominador comum de ambos os processos de doença (DRC e DCV), é provável que os genes que governam a inflamação possam estar envolvidos em ambos, a predisposição à DRC e a carga de DCV atribuível à DRC. Além disso, se a inflamação desempenha um papel central na carga de DCV na DRC, os medicamentos que modulam a inflamação devem impactar tanto: a progressão da DRC quanto os fatores de risco CV não tradicionais e DCV.

O objetivo geral desta proposta é estudar a predisposição genética para DRC e o risco de DCV em DRC por meio de vias inflamatórias e o efeito que uma intervenção anti-inflamatória potente, como o antagonista do receptor de interleucina 1 (IL-1ra), terá em pacientes com inflamação DRC estágios 3 e 4. Objetivos Específicos: 1) Determinar se polimorfismo/haplótipos específicos, combinações de genótipos e interações gene-ambiente que podem afetar a inflamação, disponíveis no Terceiro Levantamento Nacional de Saúde e Nutrição (conjunto de dados de DNA), especificamente no CRP,IL-1, Os genes IL-10 e TNF- estão associados à DRC. 2) Determinar se os polimorfismos e haplótipos específicos estudados no Objetivo 1 estão associados à progressão mais rápida da DRC e resultados CV em uma coorte longitudinal do Estudo Afro-Americano de Doenças Renais. 3) Determinar se uma intervenção anti-inflamatória direcionada, um antagonista do receptor de IL-1, modulará a inflamação sistêmica, a função endotelial, o estresse oxidativo e as citocinas urinárias, os marcadores substitutos propostos de DCV e progressão de DRC em pacientes inflamados com DRC nos estágios 3 e 4.