Zapalenie w przewlekłej chorobie nerek i chorobach układu krążenia - rola genetyki i antagonisty receptora interleukiny-1 (IL-1ra)

Nastąpił gwałtowny wzrost liczby osób z przewlekłą chorobą nerek (CKD) wymagających dializy lub przeszczepu, z 209 000 w 1991 r. do 472 000 w 2004 r. Jest to bardzo niepokojące zarówno ze względu na koszty ludzkie, jak i obciążenie, jakie stanowi to dla systemu opieki zdrowotnej. Niedawne porównanie badań NHANES wykazało, że częstość występowania CKD wzrosła z 10% w latach 1988-1994 do 13% w latach 1999-2004. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek są bardziej narażeni na śmierć z powodu przedwczesnej śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych niż na osiągnięcie ESRD. U osób, które osiągnęły ESRD, choroby sercowo-naczyniowe (CVD) odpowiadają za ponad połowę zgonów podczas dializy. Częstość występowania PChN w populacji VA wynosi 20%, a wśród diabetyków 31,6%, czyli jest wyższa niż w populacji ogólnej. Obserwacje te podkreślają potrzebę stratyfikacji ryzyka, wczesnego wykrywania i działań zapobiegawczych w odniesieniu do progresji CKD i obciążenia CVD, które dotyka PChN poprzez ukierunkowane interwencje w grupach wysokiego ryzyka (medycyna spersonalizowana).

CKD jest wieloczynnikowa, jednak rodzinna agregacja schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) i CKD została opisana dla wszystkich typów nefropatii, co podkreśla „genetyczną podatność na choroby nerek”. Genetyczne predyspozycje do ESRD są silniejsze u afrykańskich Afrykanów. Afroamerykanie z krewnym pierwszego stopnia z ESRD mają 9-krotny wzrost ryzyka ESRD w porównaniu z 3-5-krotnym wzrostem u rasy białej.

Badania konsekwentnie pokazują, że przewlekła choroba nerek jest procesem zapalnym i że biomarkery zapalenia wzrastają od wczesnych stadiów przewlekłej choroby nerek. CVD jest również procesem zapalnym, a geny wpływające na stan zapalny są związane z wyższym ryzykiem CVD. Ponieważ stan zapalny jest wspólnym mianownikiem obu procesów chorobowych (CKD i CVD), prawdopodobne jest, że geny regulujące stan zapalny mogą być zaangażowane zarówno w predyspozycję do CKD, jak i obciążenie CVD związane z CKD. Dodatkowo, jeśli zapalenie odgrywa główną rolę w obciążeniu CVD w CKD, to leki modulujące stan zapalny powinny wpływać zarówno na progresję CKD, jak i na nietradycyjne czynniki ryzyka CV i CVD.

Ogólnym celem tej propozycji jest zbadanie genetycznej predyspozycji do CKD i ryzyka CVD w CKD poprzez szlaki zapalne oraz wpływ silnej interwencji przeciwzapalnej, takiej jak antagonista receptora interleukiny 1 (IL-1ra), na pacjentów z zapaleniem z CKD etapy 3 i 4. Cele szczegółowe: 1) Określenie, czy określone polimorfizmy/haplotypy, kombinacje genotypów i interakcje gen-środowisko, które mogą wpływać na stan zapalny, dostępne w ramach Trzeciego Narodowego Badania Zdrowia i Odżywiania (zbiór danych DNA), w szczególności w CRP,IL-1, Geny IL-10 i TNF- są związane z CKD. 2) Określenie, czy specyficzne polimorfizmy i haplotypy badane w Celu 1 są związane z szybszą progresją CKD i wynikami CV w podłużnej kohorcie z African American Study of Kidney Disease. 3) Określenie, czy ukierunkowana interwencja przeciwzapalna, antagonista receptora IL-1, będzie modulować ogólnoustrojowe zapalenie, funkcję śródbłonka, stres oksydacyjny i cytokiny w moczu, proponowane zastępcze markery progresji CVD i CKD u pacjentów z zapaleniem w stadium 3 i 4 CKD.