Dobbeltfiltreringsplasmaferese for hepatitis C-virus (HCV) genotype 1-patienter med høj viral belastning

Hepatitis C-virus (HCV)-infektion, en førende årsag til cirrose, hepatocellulært karcinom (HCC) og levertransplantation, påvirker cirka 170 millioner individer verden over. Forebyggelse af HCV-overførsel og tidlig indgriben af ​​HCV-infektion er et presserende behov for at reducere eller standse den leverrelaterede sygelighed og dødelighed. I øjeblikket er kombinationsbehandling med peginterferon (Peg-IFN) og ribavirin (RBV) blevet standardbehandlingen for patienter med kronisk hepatitis C (CHC) med en samlet vedvarende virologisk respons (SVR) på 54-63 %. Behandling med ugentlig Peg-IFN og vægtbaseret RBV i 48 uger resulterede i en signifikant højere SVR-rate end i 24 uger hos patienter med HCV genotype 1-infektion. Mens HCV genotype 1-patienter, som havde både hurtig virologisk respons (RVR) og lav viral mængde før behandling, kunne modtage kort behandlingsvarighed uden at kompromittere behandlingsresponserne, bør de, der enten havde høj baseline viral load eller ikke opnåede RVR, have mindst 48 uger af behandling. RVR betragtes som den vigtigste faktor for SVR. Ydermere har adskillige undersøgelser vist, at høj baseline viral belastning (> 400.000~800.000 IE/ml) var tæt forbundet med manglende opnåelse af RVR hos disse patienter. Derfor er indsatsen for at forbedre RVR-raten vigtig for at lette de overordnede behandlingsreaktioner.

Dobbeltfiltreringsplasmaferese (DFPP), en veletableret metode til terapeutisk aferese, har været udbredt i klinisk praksis til adskillige indikationer med plasmafiltre optimeret til de respektive elimineringsmål. Ved hjælp af plasmaseparatoren separeres blodet i plasma og cellekomponenter. Separeret plasma ledes derefter ind i plasmakomponentseparatoren, hvor porerne i plasmakomponentseparatoren yderligere fraktionerer plasmaet til store og små molekylære komponenter. De store molekylære komponenter, herunder patogene stoffer, fjernes og kasseres, og de små molekylære komponenter, herunder proteiner som albumin og gammaglobulin, returneres til patienten og blandes med cellekomponenterne.

DFPP er blevet brugt til behandling af mange sygdomme, såsom neurologiske sygdomme, kollagensygdomme, hæmatologiske sygdomme, hudsygdomme og nyresygdomme, og dets effektivitet og sikkerhed er veletableret. Det er bemærkelsesværdigt at nævne, at DFPP har været indiceret til at behandle CHC i Japan siden april 2008. I Tyskland blev sikkerheden af ​​DFPP i LDL-aferese analyseret inden for en retrospektiv multicenterundersøgelse, inklusive data fra 1702 ambulante DFPP-LDL-aferesebehandlinger af 52 patienter (REMUKAST-undersøgelse). 98 procent af behandlingerne har ingen alvorlige bivirkninger, mens kun 2% af lette hypotensive episoder blev observeret. I en nylig undersøgelse blev DFPPs effektivitet og sikkerhed sammenlignet med HELP-systemet (Heparin-induceret Extracorporeal LDL-Cholesterol Precipitation) i et cross-over-design. Der forekom ingen alvorlige bivirkninger i denne undersøgelse, inklusive 44 behandlinger.

Under kronisk infektion er niveauet af serum HCV RNA i en stabil tilstand med kun mindre udsving hos ubehandlede patienter. En dynamisk ligevægt, der involverer hepatocytter og plasmakomponenter, eksisterer mellem ny viral produktion og viral ødelæggelse under kronisk HCV-infektion. Efter påbegyndelse af Peg-IFN plus RBV-behandling kan det virale fald opdeles i to hovedfaser. I løbet af de første 24 - 48 timer fører den indledende dosis af PEG-IFN/RBV til et første fald i HCV RNA, som varierer fra 0,5-2,0 log niveauer. Denne hurtige første fase vedrører en betydelig reduktion i virusproduktion og nedbrydning af frie viruspartikler, som efterfølges af en anden meget langsommere fase, der afspejler eliminering og clearance af inficerede celler.

Som beskrevet ovenfor anses en høj baseline viral belastning (HCV-RNA > 800.000 IE/mL) ved behandlingsstart for at være en negativ prædiktor for SVR for HCV genotype 1-patienter. Reduktion af baseline viral belastning ved hjælp af terapeutisk DFPP kan repræsentere et plausibelt supplement til forbedret antiviral terapi for at reducere virusbelastningen med initiering af behandling i synergi med Peg-IFN og RBV kombinationsterapi. Derfor er begrundelsen for effekten af ​​DFPP, ​​at den reducerede mængde af virus under initieringsfasen understøtter den terapeutiske effektivitet af Peg-IFN og RBV kombinationsterapi ved at forhindre leverreinfektion ved at cirkulere HCV.

For nylig blev flere småskalaede kliniske undersøgelser i evaluering af den terapeutiske effektivitet og sikkerhed af DFPP i forbindelse med IFN-baseret terapi udført for behandlingsnaive genotype1 høj viral load CHC-patienter og CHC-patienter, der gennemgik levertransplantation. Disse undersøgelser viste, at patienter med DFPP-behandling havde en mere gunstig HCV-tidlig viral kinetik end dem uden DFPP-behandling. Det storstilede ikke-randomiserede kliniske studie, der totalt evaluerede 104 CHC-patienter, viste, at tilføjelsen af ​​DFPP havde en højere SVR-rate til dem uden DFPP-behandling hos HCV genotype 1-patienter med en baseline virusbelastning > 100.000 IE/ml (70,8 % versus 50,0 % ), sandsynligvis på grund af eliminering af en væsentlig del af virale partikler fra den dynamiske ligevægt i leveren og plasmakompartmenterne. Desuden viste alle disse undersøgelser fremragende sikkerhed efter DFPP-behandling. Disse undersøgelser var imidlertid begrænset af det lille antal tilfælde og den ikke-randomiserede tildeling, hvilket gør, at DFPP's rolle i at forbedre effektiviteten af ​​vanskelige at behandle HCV-patienter stadig diskuteres. Derfor sigtede efterforskerne på at udføre et storstilet randomiseret kontrolleret forsøg for at evaluere det overordnede respons af DFPP for HCV genotype 1-patienter med høj viral belastning.