Doppelfiltrationsplasmapherese für Patienten mit Hepatitis-C-Virus (HCV) Genotyp 1 und hoher Viruslast

Von einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), einer der Hauptursachen für Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebertransplantation, sind weltweit etwa 170 Millionen Menschen betroffen. Die Prävention der HCV-Übertragung und ein frühzeitiges Eingreifen bei einer HCV-Infektion sind dringend erforderlich, um die leberbedingte Morbidität und Mortalität zu reduzieren oder zu stoppen. Derzeit ist die Kombinationstherapie mit Peginterferon (Peg-IFN) und Ribavirin (RBV) zum Behandlungsstandard für Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) geworden, mit einer Gesamtrate des anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) von 54–63 %. Die Behandlung mit wöchentlichem Peg-IFN und gewichtsbasiertem RBV über 48 Wochen führte bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion zu einer deutlich höheren SVR-Rate als über 24 Wochen. Während Patienten mit HCV-Genotyp 1, die sowohl eine schnelle virologische Reaktion (RVR) als auch eine niedrige Viruslast vor der Behandlung aufwiesen, eine kurze Therapiedauer erhalten konnten, ohne das Ansprechen auf die Behandlung zu beeinträchtigen, sollten diejenigen, die entweder eine hohe Ausgangsviruslast hatten oder die RVR nicht erreichten, mindestens 48 Wochen erhalten der Behandlung. RVR gilt als wichtigster Faktor für SVR. Darüber hinaus haben mehrere Studien wiederholt gezeigt, dass eine hohe Ausgangsviruslast (> 400.000–800.000 IE/ml) eng mit dem Scheitern des Erreichens einer RVR bei diesen Patienten zusammenhängt. Daher sind Bemühungen zur Verbesserung der RVR-Rate wichtig, um das allgemeine Ansprechen auf die Behandlung zu erleichtern.

Die Doppelfiltrationsplasmapherese (DFPP), eine gut etablierte Methode der therapeutischen Apherese, wird in der klinischen Praxis für verschiedene Indikationen weit verbreitet eingesetzt, wobei Plasmafilter für die jeweiligen Eliminationsziele optimiert sind. Über den Plasmaseparator wird das Blut in Plasma und Zellbestandteile getrennt. Das abgetrennte Plasma wird dann in den Plasmakomponenten-Separator geleitet, wo die Poren des Plasmakomponenten-Separators das Plasma weiter in große und kleine molekulare Komponenten fraktionieren. Die großen molekularen Bestandteile, darunter auch pathogene Substanzen, werden entfernt und entsorgt und die kleinen molekularen Bestandteile, darunter Proteine ​​wie Albumin und Gammaglobulin, werden dem Patienten zurückgegeben und mit den Zellbestandteilen vermischt.

DFPP wird bei der Behandlung zahlreicher Erkrankungen wie neurologische Erkrankungen, Kollagenerkrankungen, hämatologische Erkrankungen, Hauterkrankungen und Nierenerkrankungen eingesetzt und seine Wirksamkeit und Sicherheit sind gut belegt. Es ist erwähnenswert, dass DFPP seit April 2008 in Japan zur Behandlung von CHC indiziert ist. In Deutschland wurde die Sicherheit von DFPP bei der LDL-Apherese im Rahmen einer retrospektiven multizentrischen Untersuchung analysiert, die Daten aus 1702 ambulanten DFPP-LDL-Apherese-Behandlungen von 52 Patienten umfasste (REMUKAST-Studie). Bei 98 % der Behandlungen traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf, während nur bei 2 % leichte Hypotonie-Episoden beobachtet wurden. In einer aktuellen Untersuchung wurden Wirksamkeit und Sicherheit von DFPP mit dem HELP-System (Heparin-induzierte extrakorporale LDL-Cholesterin-Präzipitation) in einem Cross-Over-Design verglichen. In dieser Studie, einschließlich 44 Behandlungen, traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf.

Während einer chronischen Infektion befindet sich der Serum-HCV-RNA-Spiegel in einem stabilen Zustand und schwankt bei unbehandelten Patienten nur geringfügig. Bei einer chronischen HCV-Infektion besteht ein dynamisches Gleichgewicht zwischen der Produktion neuer Viren und der Zerstörung von Viren, an dem Hepatozyten und Plasmabestandteile beteiligt sind. Nach Beginn der Peg-IFN-plus-RBV-Therapie kann der Virusrückgang in zwei Hauptphasen unterteilt werden. In den ersten 24–48 Stunden führt die anfängliche Dosis von PEG-IFN/RBV zu einem ersten Rückgang der HCV-RNA, der zwischen 0,5 und 2,0 liegt Protokollebenen. Diese schnelle erste Phase bezieht sich auf eine deutliche Reduzierung der Virusproduktion und des Abbaus freier Viruspartikel, worauf eine zweite, viel langsamere Phase folgt, die die Eliminierung und Clearance infizierter Zellen widerspiegelt.

Wie oben beschrieben, gilt eine hohe Ausgangsviruslast (HCV-RNA > 800.000 IE/ml) zu Beginn der Therapie als negativer Prädiktor für die SVR bei Patienten mit HCV-Genotyp 1. Die Reduzierung der Ausgangsviruslast mittels therapeutischem DFPP könnte eine plausible Ergänzung für eine verbesserte antivirale Therapie darstellen, um die Viruslast mit Beginn der Behandlung in Synergie mit der Peg-IFN- und RBV-Kombinationstherapie zu reduzieren. Daher liegt die Begründung für die Wirkung von DFPP darin, dass die reduzierte Virusmenge während der Initiationsphase die therapeutische Wirksamkeit der Peg-IFN- und RBV-Kombinationstherapie unterstützt, indem sie eine erneute Leberinfektion durch zirkulierendes HCV verhindert.

Kürzlich wurden mehrere kleine klinische Studien zur Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit von DFPP in Verbindung mit einer IFN-basierten Therapie für therapienaive CHC-Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast sowie für CHC-Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterzogen, durchgeführt. Diese Studien zeigten, dass Patienten mit DFPP-Behandlung eine günstigere frühe Viruskinetik von HCV aufwiesen als Patienten ohne DFPP-Behandlung. Die groß angelegte, nicht randomisierte klinische Studie, in der insgesamt 104 CHC-Patienten untersucht wurden, zeigte, dass die Zugabe von DFPP bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 und einer Ausgangsviruslast von > 100.000 IE/ml zu einer höheren SVR-Rate führte als bei Patienten ohne DFPP-Behandlung (70,8 % gegenüber 50,0 %). ), wahrscheinlich aufgrund der Eliminierung eines wesentlichen Teils der Viruspartikel aus dem dynamischen Gleichgewicht der Leber- und Plasmakompartimente. Darüber hinaus zeigten alle diese Studien eine ausgezeichnete Sicherheit nach der DFPP-Behandlung. Diese Studien waren jedoch aufgrund der geringen Fallzahlen und der nicht randomisierten Zuordnung begrenzt, sodass die Rolle von DFPP bei der Verbesserung der Wirksamkeit schwer zu behandelnder HCV-Patienten immer noch umstritten ist. Daher wollten die Forscher eine groß angelegte randomisierte kontrollierte Studie durchführen, um die Gesamtreaktion von DFPP bei HCV-Genotyp-1-Patienten mit hoher Viruslast zu bewerten.