Dubbele filtratie plasmaferese voor patiënten met hepatitis C-virus (HCV) genotype 1 met een hoge virale belasting

Infectie met het hepatitis C-virus (HCV), een belangrijke oorzaak van cirrose, hepatocellulair carcinoom (HCC) en levertransplantatie, treft wereldwijd ongeveer 170 miljoen mensen. De preventie van HCV-overdracht en vroege interventie van HCV-infectie zijn dringend nodig om de levergerelateerde morbiditeit en mortaliteit te verminderen of te stoppen. Momenteel is combinatietherapie met peginterferon (Peg-IFN) en ribavirine (RBV) de standaardbehandeling geworden voor patiënten met chronische hepatitis C (CHC), met een algehele aanhoudende virologische respons (SVR) van 54-63%. Behandeling met wekelijkse Peg-IFN en op gewicht gebaseerde RBV gedurende 48 weken resulteerde in een significant hoger SVR-percentage dan gedurende 24 weken bij patiënten met HCV genotype 1-infectie. Hoewel HCV genotype 1-patiënten die zowel een snelle virologische respons (RVR) als een lage virale belasting vóór de behandeling hadden, een korte therapieduur konden krijgen zonder de behandelingsrespons in gevaar te brengen, zouden degenen die ofwel een hoge virale belasting bij aanvang hadden ofwel geen RVR bereikten, ten minste 48 weken moeten krijgen. van behandeling. RVR wordt beschouwd als de belangrijkste factor voor SVR. Bovendien hebben verschillende onderzoeken herhaaldelijk aangetoond dat een hoge baseline viral load (> 400.000~800.000 IE/ml) nauw verband hield met het niet bereiken van RVR bij deze patiënten. Daarom zijn inspanningen om het RVR-percentage te verbeteren belangrijk om de algehele respons op de behandeling te vergemakkelijken.

Plasmaferese met dubbele filtratie (DFPP), een gevestigde methode voor therapeutische aferese, wordt in de klinische praktijk op grote schaal gebruikt voor verschillende indicaties met plasmafilters die zijn geoptimaliseerd voor de respectieve eliminatiedoelen. Door middel van de plasmaseparator wordt het bloed gescheiden in plasma- en celcomponenten. Gescheiden plasma wordt vervolgens naar de plasmacomponentenscheider geleid waar de poriën van de plasmacomponentenscheider het plasma verder fractioneren in grote en kleine moleculaire componenten. De grote moleculaire componenten, waaronder pathogene stoffen, worden verwijderd en weggegooid en de kleine moleculaire componenten, waaronder eiwitten zoals albumine en gamma-globuline, worden teruggegeven aan de patiënt en gemengd met de celcomponenten.

DFPP is gebruikt bij de behandeling van vele ziekten, zoals neurologische aandoeningen, collageenziekten, hematologische aandoeningen, huidaandoeningen en nieraandoeningen, en de werkzaamheid en veiligheid ervan zijn goed ingeburgerd. Het is vermeldenswaard dat DFPP sinds april 2008 geïndiceerd is voor de behandeling van CHC in Japan. In Duitsland werd de veiligheid van DFPP bij LDL-aferese geanalyseerd in een retrospectief onderzoek in meerdere centra, inclusief gegevens van 1702 ambulante DFPP-LDL-aferesebehandelingen van 52 patiënten (REMUKAST-onderzoek). Achtennegentig procent van de behandelingen veroorzaakt geen ernstige bijwerkingen, terwijl slechts 2% lichte hypotensieve episodes werden waargenomen. In een recent onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid van DFPP vergeleken met het HELP-systeem (Heparine-geïnduceerde extracorporele LDL-cholesterolprecipitatie) in een cross-over-ontwerp. Er deden zich geen ernstige bijwerkingen voor in deze studie, inclusief 44 behandelingen.

Tijdens chronische infectie is het niveau van serum HCV RNA stabiel met slechts kleine fluctuaties bij onbehandelde patiënten. Er bestaat een dynamisch evenwicht, waarbij hepatocyten en plasmacomponenten betrokken zijn, tussen nieuwe virale productie en virale vernietiging tijdens chronische HCV-infectie. Na de start van Peg-IFN plus RBV-therapie kan de virale achteruitgang in twee hoofdfasen worden verdeeld. Gedurende de eerste 24 - 48 uur leidt de initiële dosis PEG-IFN/RBV tot een eerste afname van HCV-RNA die varieert van 0,5-2,0 log niveaus. Deze snelle eerste fase heeft betrekking op een significante vermindering van de virusproductie en de afbraak van vrije virusdeeltjes, die wordt gevolgd door een tweede, veel langzamere fase die de eliminatie en verwijdering van geïnfecteerde cellen weerspiegelt.

Zoals hierboven beschreven, wordt een hoge baseline viral load (HCV-RNA > 800.000 IE/ml) bij aanvang van de therapie beschouwd als een negatieve voorspeller voor SVR bij patiënten met HCV genotype 1. Verlaging van de virale belasting bij aanvang door middel van therapeutische DFPP kan een plausibele toevoeging zijn voor verbeterde antivirale therapie om de virusbelasting te verminderen bij het starten van een behandeling in synergie met combinatietherapie van Peg-IFN en RBV. Daarom is de grondgedachte voor het effect van DFPP dat de verminderde hoeveelheid virus tijdens de initiatiefase de therapeutische werkzaamheid van de combinatietherapie van Peg-IFN en RBV ondersteunt door herinfectie van de lever door circulerend HCV te voorkomen.

Onlangs zijn verschillende kleinschalige klinische onderzoeken uitgevoerd naar de evaluatie van de therapeutische werkzaamheid en veiligheid van DFPP in combinatie met op IFN gebaseerde therapie voor therapienaïeve genotype1 CHC-patiënten met hoge virale belasting en CHC-patiënten die een levertransplantatie ondergingen. Deze onderzoeken toonden aan dat patiënten met DFPP-behandeling een gunstigere vroege virale kinetiek van HCV hadden dan patiënten zonder DFPP-behandeling. De grootschalige, niet-gerandomiseerde klinische studie waarin in totaal 104 CHC-patiënten werden geëvalueerd, toonde aan dat de toevoeging van DFPP een hoger SVR-percentage had dan patiënten zonder DFPP-behandeling bij HCV genotype 1-patiënten met een uitgangswaarde van de virale belasting > 100.000 IE/ml (70,8% versus 50,0% ), waarschijnlijk als gevolg van het verwijderen van een substantieel deel van de virusdeeltjes uit het dynamische evenwicht van de lever- en plasmacompartimenten. Bovendien toonden al deze onderzoeken een uitstekende veiligheid na DFPP-behandeling. Deze onderzoeken werden echter beperkt door het kleine aantal gevallen en de niet-gerandomiseerde toewijzing, waardoor de rol van DFPP bij het verbeteren van de werkzaamheid van moeilijk te behandelen HCV-patiënten nog steeds ter discussie stond. Daarom wilden de onderzoekers een grootschalige, gerandomiseerde, gecontroleerde studie uitvoeren om de algehele respons van DFPP voor HCV-genotype 1-patiënten met een hoge virale belasting te evalueren.