Plazmafereza z podwójną filtracją dla pacjentów z wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) o genotypie 1 z wysokim mianem wirusa

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), główna przyczyna marskości wątroby, raka wątrobowokomórkowego (HCC) i przeszczepów wątroby, dotyka około 170 milionów osób na całym świecie. Zapobieganie przenoszeniu HCV i wczesna interwencja zakażenia HCV są pilnie potrzebne, aby zmniejszyć lub zatrzymać chorobowość i śmiertelność związaną z wątrobą. Obecnie terapia skojarzona z peginterferonem (Peg-IFN) i rybawiryną (RBV) stała się standardem leczenia pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (PZW C), z ogólnym wskaźnikiem trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) na poziomie 54-63%. Leczenie cotygodniowym Peg-IFN i RBV na podstawie masy ciała przez 48 tygodni skutkowało znacznie wyższym odsetkiem SVR niż przez 24 tygodnie u pacjentów z zakażeniem HCV genotypem 1. Podczas gdy pacjenci z genotypem 1 HCV, którzy mieli zarówno szybką odpowiedź wirusologiczną (RVR), jak i niskie miano wirusa przed leczeniem, mogli otrzymać krótkotrwałą terapię bez pogorszenia odpowiedzi na leczenie, ci, którzy albo mieli wysokie początkowe miano wirusa, albo nie osiągnęli RVR, powinni otrzymywać co najmniej 48 tygodni leczenia. RVR jest uważany za najważniejszy czynnik SVR. Ponadto w kilku powtórzonych badaniach wykazano, że wysokie wyjściowe miano wirusa (> 400 000–800 000 IU/ml) było ściśle związane z nieosiągnięciem RVR u tych pacjentów. Dlatego też wysiłki mające na celu poprawę wskaźnika RVR są ważne dla ułatwienia ogólnej odpowiedzi na leczenie.

Plazmafereza z podwójną filtracją (DFPP), dobrze znana metoda aferezy terapeutycznej, jest szeroko stosowana w praktyce klinicznej w kilku wskazaniach z filtrami osocza zoptymalizowanymi pod kątem odpowiednich celów eliminacji. Za pomocą separatora osocza krew jest rozdzielana na osocze i składniki komórkowe. Oddzielone osocze jest następnie kierowane do separatora składników osocza, gdzie pory separatora składników osocza dalej frakcjonują osocze na duże i małe składniki cząsteczkowe. Składniki wielkocząsteczkowe, w tym substancje chorobotwórcze, są usuwane i odrzucane, a składniki małocząsteczkowe, w tym białka, takie jak albumina i gamma-globulina, są zwracane pacjentowi i mieszane ze składnikami komórkowymi.

DFPP był stosowany w leczeniu wielu chorób, takich jak choroby neurologiczne, choroby kolagenowe, choroby hematologiczne, choroby skóry i choroby nerek, a jego skuteczność i bezpieczeństwo zostały dobrze ugruntowane. Warto wspomnieć, że DFPP jest wskazany do leczenia PWZW w Japonii od kwietnia 2008 roku. W Niemczech bezpieczeństwo stosowania DFPP w aferezie LDL analizowano w retrospektywnym wieloośrodkowym badaniu obejmującym dane z 1702 ambulatoryjnych zabiegów aferezy DFPP-LDL u 52 pacjentów (badanie REMUKAST). Dziewięćdziesiąt osiem procent terapii nie niesie ze sobą żadnych poważnych działań niepożądanych, podczas gdy zaobserwowano tylko 2% epizodów niewielkiego niedociśnienia. W niedawnym badaniu skuteczność i bezpieczeństwo DFPP porównano z systemem HELP (pozaustrojowe wytrącanie cholesterolu LDL indukowane heparyną) w układzie krzyżowym. W tym badaniu, obejmującym 44 zabiegi, nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane.

Podczas przewlekłego zakażenia poziom HCV RNA w surowicy jest stabilny, z niewielkimi wahaniami u pacjentów nieleczonych. Dynamiczna równowaga, obejmująca hepatocyty i składniki osocza, istnieje między wytwarzaniem nowego wirusa a niszczeniem wirusa podczas przewlekłego zakażenia HCV. Po rozpoczęciu terapii Peg-IFN plus RBV spadek liczby wirusów można podzielić na dwie główne fazy. W ciągu pierwszych 24-48 godzin początkowa dawka PEG-IFN/RBV prowadzi do pierwszego spadku RNA HCV, który waha się od 0,5 do 2,0 poziomy dziennika. Ta szybka pierwsza faza wiąże się ze znacznym zmniejszeniem produkcji wirusa i degradacją wolnych cząstek wirusa, po której następuje druga, znacznie wolniejsza, odzwierciedlająca eliminację i usuwanie zakażonych komórek.

Jak opisano powyżej, wysokie wyjściowe miano wirusa (HCV-RNA > 800 000 IU/ml) na początku leczenia uważa się za negatywny czynnik prognostyczny SVR u pacjentów z genotypem 1 HCV. Zmniejszenie wyjściowego miana wirusa za pomocą terapeutycznego DFPP może stanowić wiarygodne uzupełnienie ulepszonej terapii przeciwwirusowej w celu zmniejszenia miana wirusa z rozpoczęciem leczenia w synergii z terapią skojarzoną Peg-IFN i RBV. Dlatego uzasadnieniem efektu DFPP jest to, że zmniejszona ilość wirusa podczas fazy inicjacji wspiera skuteczność terapeutyczną terapii skojarzonej Peg-IFN i RBV poprzez zapobieganie ponownemu zakażeniu wątroby przez krążący HCV.

Ostatnio przeprowadzono kilka badań klinicznych na małą skalę oceniających skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo DFPP w połączeniu z terapią opartą na IFN u wcześniej nieleczonych pacjentów z PWZW C o wysokim mianie wirusa genotypu 1 oraz pacjentów z PWZW C, którzy przeszli przeszczep wątroby. Badania te wykazały, że pacjenci leczeni DFPP mieli korzystniejszą wczesną kinetykę wirusową HCV niż pacjenci nieleczeni DFPP. Zakrojone na dużą skalę, nierandomizowane badanie kliniczne oceniające łącznie 104 pacjentów z pwzw C wykazało, że dodanie DFPP miało wyższy wskaźnik SVR niż u pacjentów bez leczenia DFPP u pacjentów z genotypem 1 HCV z wyjściowym mianem wirusa > 100 000 j.m./ml (70,8% w porównaniu z 50,0% ), prawdopodobnie z powodu wyeliminowania znacznej części cząstek wirusowych z dynamicznej równowagi kompartmentów wątroby i osocza. Ponadto wszystkie te badania wykazały doskonałe bezpieczeństwo po leczeniu DFPP. Jednak badania te były ograniczone małą liczbą przypadków i nierandomizowanym przydziałem, przez co rola DFPP w poprawie skuteczności pacjentów z HCV trudnych do leczenia była nadal przedmiotem dyskusji. Dlatego badacze zamierzali przeprowadzić zakrojone na szeroką skalę randomizowane badanie kontrolowane w celu oceny ogólnej odpowiedzi na DFPP u pacjentów z genotypem 1 HCV z wysokim mianem wirusa.