Karakteristika, der identificerer eksacerbationsrisiko efter forkølelse hos KOL-patienter

Forskningsprotokol

Biomarkører og kliniske karakteristika, der identificerer risikoen for en eksacerbation efter virale øvre luftvejsinfektioner hos KOL-patienter

Chefefterforsker: Dr. Patrick Mallia Medforskere: Professor Sebastian Johnston Dr. Sarah Elkin

Studiested Undersøgelsen vil finde sted på St Mary's Hospital, London - en del af Imperial College Healthcare NHS Trust.

1. Baggrund KOL-eksacerbationer er en væsentlig årsag til sundhedsudgifter, sygelighed og dødelighed. Nuværende behandlinger er kun delvist effektive og har betydelige bivirkninger, så der er et presserende behov for nye behandlinger. 40 - 50 % af KOL-eksacerbationer er forbundet med virusinfektioner, og de mest almindelige påviste vira er rhinovirus og influenza1,2. Sensitive og hurtige diagnostiske teknikker for virusinfektioner er for nylig blevet tilgængelige3, og lægemidler, der er effektive mod rhinovirus og influenza, er blevet udviklet4, hvilket gør antiviral terapi til en realistisk potentiel behandlingsmulighed for KOL-eksacerbationer. Vores forståelse af forholdet mellem virusinfektioner og KOL-eksacerbationer er dog fortsat begrænset, og der kræves mere information, før forsøg med antivirale terapier udføres.

En eksperimentel model for KOL-eksacerbation Vi har udviklet en model for KOL-eksacerbation ved hjælp af eksperimentel rhinovirusinfektion hos KOL-patienter, der giver os mulighed for at studere en række udfald på en nøje kontrolleret måde, som ikke er mulig med naturligt forekommende infektioner5,6. Denne model har givet nye data vedrørende forholdet mellem virusinfektion og eksacerbationer. Efter rhinovirusinfektion udviklede forsøgspersoner symptomer på øvre luftvejsinfektion (URTI), der startede på dag 2 efter podning og toppede på dag 4, efterfulgt af de typiske symptomer på de nedre luftveje på en akut eksacerbation, der begyndte på dag 5 og toppede på dag 9 Luftstrømsobstruktion og inflammation i nedre luftveje toppede også på dag 9. Maksimal virusbelastning forekom på dag 4 i næseskylning og dag 5 i sputum. I naturligt forekommende eksacerbationer præsenterer patienter sig 3-4 dage efter begyndelsen af ​​eksacerbationssymptomer7, og vores data viser, at toppen af ​​virusreplikation sandsynligvis allerede har fundet sted på dette tidspunkt. Derfor kan intervention med antivirale lægemidler på tidspunktet for eksacerbation være for sent. 63 % af KOL-personer i vores undersøgelse udviklede bakterielle infektioner efter eksperimentel rhinovirusinfektion. Mens virusbelastningen toppede på dag 5, forekom de fleste bakterielle infektioner senere på dag 12 og 15 efter inokulering, hvilket tyder på, at rhinovirusinfektion øger modtageligheden for bakteriel infektion. Derfor kan behandling af virusinfektioner have den yderligere fordel at reducere sekundære bakterielle infektioner.

Forudsigelse af risiko for eksacerbation: foreløbige data fra den eksperimentelle model Data opnået fra vores eksperimentelle model gjorde det muligt for os at evaluere sammenhænge mellem markører på tidspunktet for den indledende URTI og mål for efterfølgende eksacerbations sværhedsgrad. Toppe øvre luftvejssymptomer korrelerede med maksimale nedre luftvejsscore (p=0,0037, r=0,58), tæller sputum inflammatoriske celler (p=0,018, r=0,5) og sputumvirusbelastning (p=0,014, r=0,51). Faldet i peak ekspiratorisk flow på dag 5 korrelerede med peak lavere respiratoriske scores (p=0,023, r=-0,47), åndenød score (p=0,0079, r=-0,54) og sputumvirusbelastning (p=0,03, r=-0,45). Blodneutrofiler på dag 5 korrelerede med maksimalt fald i FEV1 (p=0,0072, r=-0,55), totalt leukocyttal på dag 5 med maksimalt fald i FEV1/FVC (p=0,04, r=-0,43) og nasal lavage virusbelastning på dag 5 korrelerede med peak fald i FEV1 (p=0,0186, r=-0,49). Disse data tyder på, at parametre såsom symptomer, luftstrømsobstruktion, perifere leukocyttal og virusbelastning målt under en URTI hos KOL-patienter korrelerer med efterfølgende symptomer på nedre luftveje, luftstrømsobstruktion og luftvejsinflammation og kan forudsige risikoen for eksacerbation. Denne undersøgelse var imidlertid i et lille antal patienter med mild-moderat KOL, og disse resultater skal undersøges i en større gruppe patienter med en bredere række af KOL-sværhedsgrad med naturligt forekommende infektioner.

Biomarkører Forværringer er defineret ved stigninger i symptomer, og diagnosen afhænger af en subjektiv vurdering af symptomer fra patienter og sundhedspersonale. Der findes ingen markører - hverken biologiske eller fysiologiske - der kan bruges til at definere en forværring. Eksacerbationer er forbundet med luftvejsinflammation, men direkte måling af inflammatoriske markører er vanskelig, da bronkoalveolær lavage og endobronchial biopsi er for invasive, og sputum og udåndet ånde kondenserer for komplekst og tidskrævende til at være praktisk i rutinemæssig klinisk praksis. Blod er let tilgængeligt til måling af biomarkører, men det er ikke fastslået, at systemiske markører afspejler luftvejsinflammation eller korrelerer med kliniske resultater i KOL-eksacerbationer. Næseprøver er også nemme at opnå, og der er data, der viser, at nasale inflammatoriske markører korrelerer med inflammation i nedre luftveje8, og vi har rapporteret, at IL-8 og IL-6 er forhøjet i næseskylning efter eksperimentel rhinovirusinfektion5. En række biomarkører er blevet undersøgt både som markører for KOL-eksacerbationer og indikatorer for specifikke ætiologier. Copeptin9 og serumamyloid A (SAA)10 korrelerer med kliniske resultater i KOL-eksacerbationer, interferon-induceret protein-10 (IP-10)11 og neopterin er blevet identificeret som potentielle markører for virale luftvejsinfektioner12,13 og procalcitonin som en markør for bakteriel infektion 14. Ingen af ​​disse markører er imidlertid blevet undersøgt specifikt som prædiktorer for udfald efter URTI ved KOL.

Forholdet mellem virale URTI og KOL-eksacerbationer Data fra vores undersøgelse tyder på, at behandling på tidspunktet for den indledende URTI kan være nødvendig for at forhindre virus-inducerede eksacerbationer. Men denne strategi risikerer at behandle URTI'er, der ikke udvikler sig til en forværring, hvilket resulterer i overbehandling. Kun én undersøgelse har undersøgt eksacerbationer efter URTI hos KOL-patienter og fandt, at 43 % af URTI blev efterfulgt af exacerbationer15. I denne undersøgelse blev URTI imidlertid identificeret retrospektivt fra symptomdagbogskort, og det blev derfor ikke bevist, at symptomerne var forårsaget af virusinfektion. Op til 75 % af KOL-patienter klager over øvre luftvejssymptomer, når de er klinisk stabile16, så øvre luftvejssymptomer forårsaget af andre faktorer end virusinfektioner ville have svækket sammenhængen mellem URTI og KOL-eksacerbationer i denne undersøgelse. Den sande association er sandsynligvis højere og kan kun bestemmes ved virologisk bekræftelse af infektion. Risikoen for forværring efter en viral URTI er muligvis ikke den samme for alle KOL-patienter, men kan være påvirket af værtsfaktorer såsom FEV1, tidligere eksacerbationshistorie og rygestatus. Der er på nuværende tidspunkt ingen tilgængelige data om, hvordan disse faktorer kan påvirke risikoen for forværring efter en viral URTI. Alle undersøgelser til dato af KOL-eksacerbationer har rekrutteret patienter, når de viser symptomer på en eksacerbation. Derfor er muligheden for at undersøge sammenhængen mellem en forudgående URTI og eksacerbationen gået glip af. Formålet med denne undersøgelse er at rekruttere en kohorte af KOL-patienter og undersøge dem, når de udvikler en URTI, således at sammenhængen med en efterfølgende eksacerbation kan undersøges på en prospektiv måde.

2) Studiemål

1. At fastslå andelen af ​​URTI'er med en bekræftet viral ætiologi hos KOL-patienter, der udvikler sig til en akut forværring, og at bestemme de specifikke virale ætiologier.
2. At identificere kliniske, virale og biologiske markører, der forudsiger progression af en URTI til en eksacerbation og korrelerer med eksacerbationens sværhedsgrad.
3. At bestemme kliniske baseline karakteristika, der identificerer patienter med høj risiko for at udvikle eksacerbationer efter en viral URTI.
4. At bestemme hyppigheden af ​​og risikofaktorer for bakteriel infektion efter viral URTI hos KOL-patienter.
5. At udvikle en model, der kombinerer baseline patientkarakteristika, kliniske målinger og biomarkører, der vil forudsige eksacerbationsrisiko efter viral URTI hos KOL-patienter.

3) Metoder Undersøgelsespersoner En kohorte på 100 KOL-personer vil blive rekrutteret fra bryst- og allergiklinikken på St Mary's Hospital, Paddington, en del af Imperial College Healthcare NHS Trust og lokale klinikker i lokalområderne Westminster og Kensington og Chelsea.

Inklusionskriterier Det primære inklusionskriterium er patienter i alderen 40-85 år med en diagnose KOL bekræftet med spirometri.

Eksklusionskriterier

• Deltagere, der har svært ved at forstå engelsk, ville derfor ikke være i stand til at besvare symptomspørgeskemaer.
• Deltagere, der har en anden medicinsk tilstand, såsom fremskreden kræft, der betyder, at de har en forventet levetid på mindre end 2 år og derfor ikke ville være i stand til at gennemføre opfølgningen.
• Deltagere, der ville have svært ved at møde op til hyppige besøg på hospitalet, vil også blive udelukket.

Baselinebesøg Efter informeret samtykke vil deltagerne have et baselinebesøg, hvor de vil have detaljeret klinisk karakterisering, herunder dokumentation af rygestatus, komorbiditeter, eksacerbationsfrekvens og medicin og måling af lungefunktion (FEV1, FVC, FEV1,/FVC, PEF, overførselskoefficient). Sputum, næsevæske og blod vil blive indsamlet til baseline vurdering af bakteriel og viral kolonisering og måling af luftvejsinflammation og biomarkører. I løbet af undersøgelsen vil deltagerne få gentagne besøg med samme vurdering og prøveudtagning hver 3. måned. Formålet med dette er at dokumentere eventuelle ændringer i klinisk status (f. ændring i rygestatus) og for at sikre, at hvis der opstår en forkølelse/forværring, vil der være et stabilt besøg, hvor man kan sammenligne parametre inden for de sidste 3 måneder.

Efter baselinebesøget vil deltagerne påbegynde en registrering af nedre luftvejssymptomer ved hjælp af Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool (EXACT), en ny patientrapporteret resultatdagbog, der er blevet valideret i KOL-kohortestudier17. De vil fortsætte med deres sædvanlige medicin og lægebehandling, men vil blive bedt om at kontakte efterforskerne, hvis de udvikler symptomer på en forkølelse eller en forværring. De vil blive kontaktet telefonisk ugentligt i et forsøg på at identificere alle episoder med øgede luftvejssymptomer.

Kolde besøg Forsøgspersoner vil blive rådet til at rapportere til efterforskerne, hvis de udvikler symptomer på en URTI. Når dette sker, vil de blive set inden for 24 timer for et 'koldt besøg' - detaljerne om dette besøg er vist nedenfor.

URTI-symptomer vil blive kvantificeret ved hjælp af Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey (WURSS-21)18 spørgeskema. WURSS-21 er en livskvalitetsvurdering, der måler de sundhedsrelaterede virkninger af forkølelse og er blevet brugt til at forudsige forværringer efter URTI hos astmatikere19. For at opnå WURSS-21-score hos KOL-personer uden forkølelse vil en undergruppe af stabile forsøgspersoner blive administreret WURSS-21 i 14 på hinanden følgende dage. FEV1, FVC, FEV1,/FVC og PEF vil blive målt og prøver af næsevæske, induceret opspyt og blod opsamlet.

Alle forsøgspersoner vil blive set 7 dage efter det kolde besøg med gentagen prøvetagning, medmindre de udvikler en forværring forud for dette. Da eksacerbationer er defineret af symptomer, og symptomopfattelse er subjektiv, vil formålet med dette besøg være at måle objektive markører såsom lungefunktion og inflammatoriske markører i de indsamlede kliniske prøver. Sammenligning af disse mellem deltagere, der gør og ikke rapporterer eksacerbationer, vil give mere objektiv dokumentation for, at der er opstået en forværring ud over symptomer.

Eksacerbationsbesøg Når forsøgspersoner udvikler en URTI, vil de overvåges for symptomer på en efterfølgende eksacerbation, og hvis dette sker, vil de have et yderligere besøg kaldet "exacerbationsbesøget". Hvis deltagerne udvikler en eksacerbation uden en forudgående URTI, vil de også blive set. Klinisk vurdering, herunder fysisk undersøgelse, symptomscore og spirometri vil blive udført for at evaluere sværhedsgraden af ​​eksacerbationen og de samme kliniske prøver som det indsamlede kolde besøg. Forsøgspersonerne vil have yderligere besøg 2 og 6 uger efter eksacerbationsstart med gentagen vurdering og klinisk prøveudtagning.

Milepæle KOL-patienter har et gennemsnit på 1-2 forkølelser om året, så rekruttering af en kohorte på 100 forsøgspersoner og følge dem i 24 måneder for at inkludere 4 sæsoner med maksimal rhinovirusaktivitet bør give mindst 200 episoder af URTI at evaluere. Vi vil derefter bruge 6 måneder til at gennemføre laboratorieanalyserne og analysere dataene.

4) Undersøgelsesprocedurer Halspodning En steril tør vatpind bruges til at udtage prøver fra svælget til virusdetektion. Dette udføres med forsøgspersonen siddende. Sørg for tilstrækkelig belysning og brug en tungepressor, hvis det er nødvendigt. Fjern forsigtigt podepinden fra beholderen for at sikre, at spidsen ikke er kontamineret, og tør den dorsale side af svælget og den bløde gane, og undgå tungen. Anbring podepinden i en tør beholder og frys ved -80°C før analyse og en anden i bakteriologisk dyrkningsmedium.

Nasosorption

Nasal slimhindevæske vil blive opsamlet ved hjælp af Synthetic Absorptive Matrix (SAM) metoden. Væskevolumener på 50-100μL opnås, og 50μL er nok til at måle op til 20 analytter ved hjælp af MSD-platformen (http://www.meso-scale.com), som vi allerede har brugt til at analysere opløselige mediatorer i humane undersøgelser og specialfremstillede plader til at måle udvalgte mediatorer kan opnås. SAM-strimler vil blive brugt i 2 minutter i næseboret for at få gentagne prøver af ren nasal ELF. Dette er en smertefri minimalt invasiv procedure, der ikke kræver nogen lokalbedøvelse. Efter prøvetagning anbringes SAM i et 1 ml mikrofuge-spinfilterrør indeholdende 100 μL elueringsbuffer (PBS/1 % bovint serumalbumin/1 % Triton®). For at bestemme mængden af ​​væske opnået ved nasosorption og dermed den endelige koncentration af opløselige mediatorer i ELF, skal vægten af ​​SAM før og efter prøvetagning være kendt. Følgende procedure skal følges:

• Registrer tørvægten af ​​SAM (DS)
• Registrer den tørre tomme vægt af mikrofugerøret (DT)
• Registrer den kombinerede vægt af mikrofugerøret indeholdende SAM i elueringsbuffer (CW)
• Beregn og optag vægten af ​​ELF (mg):

Vægt af ELF = CW - (DT + DS + 100) (100mg er vægten af ​​100μL elueringsbuffer) SAM'en vil blive transporteret på tøris til laboratoriet.

Næseskylning

Næseskylning udføres ved hjælp af følgende teknik:

• Procedure, der skal ske i undertryksrum på ICRRU
• 5mL 0,9% saltvand indføres i det ene næsebor ved hjælp af en sprøjte med forsøgspersonen siddende med hovedet vippet tilbage.
• Saltvandet holdes i næsen i 5 sekunder og blæses derefter i en steril gryde. Proceduren gentages derefter for det andet næsebor.
• Væsken fordeles derefter i sterile mikrofugerør og centrifugeres til analyse af celler, og supernatanter fryses ved -80°C.

Næseskyllevæske vil blive analyseret med PCR for luftvejsvira. Alle prøver, der er positive for rhinovirus, vil blive analyseret yderligere med en kvantitativ PCR for at bestemme virusbelastningen.

Blodprøvetagning Der vil blive taget blod ved baseline-besøget til adskillelse af serum til måling af inflammatoriske markører og måling af C-reaktivt protein og en fuld blodtælling. Disse vil blive behandlet i Respiratory Medicine-laboratorierne i Medical School Building, St Mary's Campus.

Den samlede mængde blod taget ved hvert besøg ville beløbe sig til 20 ml.

Induceret sputum Sputum vil blive induceret og behandlet ved hjælp af standardprotokoller20. Kort fortalt vil deltagerne blive præmedicineret med 200 mg salbutamol via afmålt dosisinhalator og stor volumen spacer og baseline FEV1 målt. 3 % saltvand vil blive administreret med en DeVilbiss UltraNeb99 ultralydsforstøver i 2 minutters perioder, og FEV1 måles igen. Hvis FEV1 falder med 20 %, vil proceduren blive afbrudt og yderligere salbutamol administreret. Ellers fortsættes proceduren, og FEV1 måles hvert 2. minut, indtil der er opnået en tilstrækkelig sputumprøve. Sputum vil blive behandlet inden for 2 timer efter induktion. Sputumpropper vil blive udvalgt fra spyt ved makroskopisk inspektion af prøven og en alikvot udvalgt og opbevaret ubehandlet ved -80oC til qRT-PCR til virusdetektion. En alikvot af sputum vil også blive opbevaret til bakteriel påvisning. Den resterende prøve vejes, 0,1 % Dithiothreitol (DTT) tilsættes i forholdet 4 ml DTT til 1 g sputum, og blandingen omrøres og filtreres. Det samme volumen PBS blev tilsat, filtratet centrifugeret, og supernatanten uddelt i portioner og opbevaret ved -80°C. Cellepelleten vaskes og resuspenderes, og cellerne tælles for at opnå det samlede celletal. Cytospins vil blive fremstillet og farvet ved hjælp af Shandon Diffquick kit (Thermo Shandon Ltd, Cheshire, UK), kodet og talt blindt for at studere status for at opnå differentielle celletællinger. Celletal vil blive udtrykt som en procentdel af mindst 400 inflammatoriske celler.

5) Regulatoriske spørgsmål Etisk godkendelse Godkendelse er opnået fra East London Research Ethics Committee for denne undersøgelse. Undersøgelsen vil blive indsendt til Site Specific Assessment (SSA) hos Imperial College Healthcare NHS Trust. Chief Investigator vil kræve en kopi af F&U-godkendelsesbrevet, før deltagerne accepteres i undersøgelsen. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med anbefalingerne for læger, der er involveret i forskning i menneskelige emner, vedtaget af den 18. verdenslægeforsamling, Helsinki-erklæringen 1964 og senere revisioner.

Samtykke Samtykke til at deltage i undersøgelsen vil først blive indhentet fra hver deltager, efter at der er givet en fuldstændig forklaring, en informationsfolder tilbudt, tid til overvejelse og eventuelle spørgsmål, deltagerne måtte have besvaret. Underskrevet deltagersamtykke vil blive opnået. Deltagerens ret til at nægte at deltage uden begrundelse skal respekteres. Efter at deltageren er gået ind i undersøgelsen, står klinikeren fri til at give alternativ behandling til den, der er specificeret i protokollen på et hvilket som helst tidspunkt, hvis han/hun føler, at det er i deltagerens bedste interesse, men årsagerne hertil skal noteres. I disse tilfælde forbliver deltagerne i undersøgelsen med henblik på opfølgning og dataanalyse. Alle deltagere kan til enhver tid trække sig fra protokolbehandlingen uden at angive grunde og uden at det går ud over den videre behandling.

Fortrolighed Chief Investigator og hele forskerholdet vil bevare fortroligheden for deltagere, der deltager i undersøgelsen, og overholde databeskyttelsesloven.

Indemnity Imperial College, London har som sponsor for denne undersøgelse uagtsom og ikke-uagtsom skadeforsikringspolicer, der gælder for denne undersøgelse. Disse er arrangeret gennem Det Fælles Forskningskontor.

Sponsor Imperial College London vil fungere som hovedsponsor for denne undersøgelse. Delegeret ansvar vil blive tildelt NHS-trusten, der deltager i denne undersøgelse.

Finansiering Efter en vellykket ansøgning til Biomedical Research Center (BRC) af Imperial Healthcare NHS Trust og Imperial College finansierer BRC denne undersøgelse. Efterforskerne vil ikke modtage yderligere betaling ud over deres normale løn. Deltagere i undersøgelsen vil få deres rejseudgifter refunderet.

Audits og inspektioner Undersøgelsen kan være genstand for inspektion og revision af Imperial College London under deres mandat som sponsor og andre regulerende organer for at sikre overholdelse af GCP og NHS Research Governance Framework for Health and Social Care (2. udgave).

Studieledelse Den daglige ledelse af undersøgelsen vil blive koordineret af Dr. Patrick Mallia, Chief Investigator for projektet.

Publikationspolitik Vores forventning er, at efter analyse vil dataene fra denne undersøgelse blive bredt distribueret i det medicinske og videnskabelige samfund. Faciliteret med oplæg på lokale, nationale og internationale møder håber vi at kunne publicere bredt i den medicinske litteratur. Derudover har vi en fremragende medieafdeling på Imperial College og offentliggør forskning, der har offentlig interesse, når den udgives. Ingen identificerende deltageroplysninger vil blive offentliggjort.

6) Bivirkninger Definitioner Bivirkninger (AE): enhver uønsket medicinsk hændelse hos en patient eller klinisk forsøgsperson.

Alvorlig bivirkning (SAE): enhver uønsket og uventet medicinsk hændelse eller virkning, der:

• Medfører død
• Er livstruende - henviser til en begivenhed, hvor forsøgspersonen var i fare for at dø på tidspunktet for begivenheden; den henviser ikke til en begivenhed, som hypotetisk kunne have forårsaget døden, hvis den var mere alvorlig
• Kræver indlæggelse
• Resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet
• Er en medfødt anomali eller fødselsdefekt

Rapporteringsprocedurer Alle uønskede hændelser skal rapporteres. Afhængigt af begivenhedens art skal nedenstående rapporteringsprocedurer følges. Eventuelle spørgsmål vedrørende rapportering af uønskede hændelser skal i første omgang rettes til hovedefterforskeren.

Ikke-alvorlige bivirkninger Alle sådanne hændelser, uanset om de forventes eller ej, skal registreres.

Alvorlige AE'er En SAE-formular skal udfyldes og faxes til Chief Investigator og sponsoren inden for 24 timer.

Alle SAE'er skal indberettes til East London Research Ethics Committee, hvor begivenheden efter Chief Investigator's mening var:

• 'relateret', dvs. resultatet af administrationen af ​​enhver af forskningsprocedurerne; og
• 'uventet', dvs. en hændelse, der ikke er opført i protokollen som en forventet hændelse

Rapporter om relaterede og uventede SAE'er skal indsendes til etik, sponsoren og F&U-kontoret inden for 15 dage efter, at chefinvestigatoren er blevet opmærksom på hændelsen, ved at bruge NRES SAE-formularen til ikke-IMP-undersøgelser.

Kontaktoplysninger for indberetning af SAE'er Fax: 020 7262 8913 til Dr. Patrick Mallia Tlf.: 020 7594 3751 (man-fre 09.00 - 17.00)

7) Track Records Vores gruppe har en etableret rekord af højkvalitetsforskning inden for virusinfektioner i astma og KOL. Vi har etableret protokoller for PCR-detektion af respiratoriske vira, kvantitativ PCR for rhinovirus og har samarbejdet med Imperial College Healthcare NHS Trust Microbiology Laboratory for semikvantitative bakteriekulturer. Vi har etableret protokoller og erfaring med måling af inflammatoriske mediatorer i næsevæske og sputumsupernatanter og udvikler ekspertise i brug af MSD-platformen. Dr. Elkin har erfaring med at rekruttere kohorter af KOL-patienter til longitudinelle kliniske forsøg.

8) Forventet effekt Denne undersøgelse vil være den første til at bestemme forholdet mellem viral URTI og eksacerbationer hos KOL-patienter. Det vil etablere kliniske faktorer og biomarkører, der forudsiger risikoen for en eksacerbation efter en URTI. De opnåede data vil være af enorm interesse for medicinalindustrien og kliniske forskere, da det vil åbne vejen for forsøg med antivirale terapier til virus-inducerede KOL-eksacerbationer.