Kenmerken die het risico op exacerbatie na verkoudheid bij COPD-patiënten identificeren

Onderzoeksprotocol

Biomarkers en klinische kenmerken die het risico op een exacerbatie na virale bovensteluchtweginfecties bij COPD-patiënten identificeren

Hoofdonderzoeker: Dr. Patrick Mallia Mede-onderzoekers: Professor Sebastian Johnston Dr. Sarah Elkin

Studieplaats De studie vindt plaats in het St Mary's Hospital, Londen - onderdeel van de Imperial College Healthcare NHS Trust.

1. Achtergrond COPD-exacerbaties zijn een belangrijke oorzaak van zorgkosten, morbiditeit en mortaliteit. De huidige therapieën zijn slechts gedeeltelijk effectief en hebben aanzienlijke bijwerkingen, dus nieuwe behandelingen zijn dringend nodig. 40 - 50% van COPD-exacerbaties wordt in verband gebracht met virusinfecties en de meest voorkomende virussen die worden gedetecteerd zijn rhinovirussen en influenza1,2. Gevoelige en snelle diagnostische technieken voor virale infecties zijn onlangs beschikbaar gekomen3 en er zijn geneesmiddelen ontwikkeld die effectief zijn tegen rhinovirus en griep4, waardoor antivirale therapie een realistische potentiële behandelingsoptie is voor COPD-exacerbaties. Ons begrip van de relatie tussen virale infecties en COPD-exacerbaties blijft echter beperkt en er is meer informatie nodig voordat proeven met antivirale therapieën worden uitgevoerd.

Een experimenteel model van COPD-exacerbatie We hebben een model van COPD-exacerbatie ontwikkeld met behulp van experimentele rhinovirusinfectie bij COPD-patiënten, waarmee we een aantal uitkomsten kunnen bestuderen op een zorgvuldig gecontroleerde manier die niet mogelijk is met natuurlijk voorkomende infecties5,6. Dit model heeft nieuwe gegevens opgeleverd over de relaties tussen virusinfectie en exacerbaties. Na een rhinovirusinfectie ontwikkelden proefpersonen symptomen van infectie van de bovenste luchtwegen (URTI) die begonnen op dag 2 na inoculatie en piekten op dag 4, gevolgd door de typische symptomen van een acute exacerbatie van de onderste luchtwegen die begonnen op dag 5 en piekten op dag 9 Luchtwegobstructie en ontsteking van de onderste luchtwegen bereikten ook een piek op dag 9. Maximale virusbelasting trad op op dag 4 in neusspoeling en op dag 5 in sputum. Bij natuurlijk voorkomende exacerbaties presenteren patiënten zich 3-4 dagen na het begin van de exacerbatiesymptomen7 en onze gegevens laten zien dat de piek van virusreplicatie tegen die tijd waarschijnlijk al heeft plaatsgevonden. Daarom kan ingrijpen met antivirale middelen op het moment van exacerbatie te laat zijn. 63% van de COPD-proefpersonen in ons onderzoek ontwikkelde bacteriële infecties na experimentele rhinovirusinfectie. Terwijl de virusbelasting op dag 5 een hoogtepunt bereikte, traden de meeste bacteriële infecties later op, op dag 12 en 15 na inoculatie, wat suggereert dat rhinovirusinfectie de gevoeligheid voor bacteriële infectie verhoogt. Daarom kan de behandeling van virale infecties het bijkomende voordeel hebben dat secundaire bacteriële infecties worden verminderd.

Risico op exacerbatie voorspellen: voorlopige gegevens van het experimentele model Gegevens verkregen uit ons experimentele model stelden ons in staat om relaties tussen markers op het moment van initiële URTI en maten van daaropvolgende exacerbatie-ernst te evalueren. Pieksymptomen van de bovenste luchtwegen gecorreleerd met piekscores van de onderste luchtwegen (p=0,0037, r=0,58), aantal ontstekingscellen in sputum (p=0,018, r=0,5) en sputumvirusbelasting (p=0,014, r=0,51). De daling van de expiratoire piekstroom op dag 5 correleerde met de piekscores voor de onderste luchtwegen (p=0,023, r=-0,47), kortademigheidsscores (p=0,0079, r=-0,54) en sputumvirusbelasting (p=0,03, r=-0,45). Bloedneutrofielen op dag 5 correleerden met piekdaling in FEV1 (p=0,0072, r=-0,55), totaal aantal leukocyten op dag 5 met piekdaling in FEV1/FVC (p=0,04; r=-0,43) en nasale lavage virusbelasting op dag 5 gecorreleerd met piekdaling in FEV1 (p=0,0186, r=-0,49). Deze gegevens suggereren dat parameters zoals symptomen, luchtwegobstructie, perifere leukocytentellingen en virusbelasting gemeten tijdens een URTI bij COPD-patiënten correleren met daaropvolgende lagere luchtwegsymptomen, luchtstroomobstructie en luchtwegontsteking en het risico op exacerbatie zouden kunnen voorspellen. Deze studie was echter bij een klein aantal patiënten met milde tot matige COPD en deze bevindingen moeten worden onderzocht in een groter cohort van patiënten met een breder scala aan COPD-ernst met natuurlijk voorkomende infecties.

Biomarkers Exacerbaties worden gedefinieerd door toename van symptomen en de diagnose hangt af van een subjectieve beoordeling van symptomen door patiënten en zorgverleners. Er bestaan ​​geen markers - zowel biologisch als fysiologisch - die kunnen worden gebruikt om een ​​exacerbatie te definiëren. Exacerbaties worden in verband gebracht met ontsteking van de luchtwegen, maar directe meting van ontstekingsmarkers is moeilijk omdat bronchoalveolaire lavage en endobronchiale biopsie te invasief zijn, en sputum en uitgeademde luchtcondensaat te complex en te tijdrovend zijn om praktisch te zijn in de dagelijkse klinische praktijk. Bloed is gemakkelijk verkrijgbaar voor het meten van biomarkers, maar het is niet vastgesteld dat systemische markers luchtwegontsteking weerspiegelen of correleren met klinische uitkomsten bij COPD-exacerbaties. Neusmonsters zijn ook gemakkelijk te verkrijgen en er zijn gegevens die aantonen dat nasale ontstekingsmarkers correleren met ontsteking van de lagere luchtwegen8 en we hebben gemeld dat IL-8 en IL-6 verhoogd zijn bij neusspoeling na experimentele rhinovirusinfectie5. Een aantal biomarkers is onderzocht, zowel als markers van COPD-exacerbaties als indicatoren van specifieke etiologieën. Copeptine9 en serumamyloïde A (SAA)10 correleren met klinische uitkomsten bij COPD-exacerbaties, interferon-geïnduceerd eiwit-10 (IP-10)11 en neopterine zijn geïdentificeerd als potentiële markers van virale luchtweginfecties12,13 en procalcitonine als een marker van bacteriële infectie14. Geen van deze markers is echter specifiek onderzocht als voorspellers van uitkomsten na URTI bij COPD.

Relatie tussen virale URTI en COPD-exacerbaties Gegevens uit ons onderzoek suggereren dat behandeling op het moment van de initiële URTI nodig kan zijn om virus-geïnduceerde exacerbaties te voorkomen. Deze strategie riskeert echter de behandeling van URTI's die niet evolueren naar een exacerbatie die resulteert in overbehandeling. Slechts één studie heeft exacerbaties na URTI's bij COPD-patiënten onderzocht en gevonden dat 43% van de URTI's werden gevolgd door exacerbaties15. In dit onderzoek werden URTI's echter retrospectief geïdentificeerd op symptoomdagboekkaarten en daarom was het niet bewezen dat de symptomen werden veroorzaakt door een virale infectie. Tot 75% van de COPD-patiënten klagen over symptomen van de bovenste luchtwegen wanneer ze klinisch stabiel zijn16, dus symptomen van de bovenste luchtwegen veroorzaakt door andere factoren dan virale infecties zouden de associatie tussen URTI en COPD-exacerbaties in dit onderzoek hebben verzwakt. De werkelijke associatie is waarschijnlijk hoger en kan alleen worden bepaald door virologische bevestiging van infectie. Ook is het risico op exacerbatie na een virale URTI mogelijk niet hetzelfde voor alle COPD-patiënten, maar kan worden beïnvloed door gastheerfactoren zoals FEV1, eerdere exacerbatiegeschiedenis en rookstatus. Momenteel zijn er geen gegevens beschikbaar over hoe deze factoren het risico op exacerbatie na een virale URTI kunnen beïnvloeden. Alle onderzoeken tot nu toe naar COPD-exacerbaties hebben patiënten gerekruteerd wanneer ze symptomen van een exacerbatie vertoonden. Hierdoor is de kans gemist om de relatie tussen een voorafgaande URTI en de exacerbatie te onderzoeken. Het doel van deze studie is om een ​​cohort COPD-patiënten te werven en te onderzoeken wanneer ze een URTI ontwikkelen, zodat de relatie met een volgende exacerbatie prospectief kan worden onderzocht.

2) Studiedoelen

1. Vaststellen van het aandeel van URTI's met een bevestigde virale etiologie bij COPD-patiënten die zich ontwikkelen tot een acute exacerbatie en het bepalen van de specifieke virale etiologieën.
2. Om klinische, virale en biologische markers te identificeren die de progressie van een URTI naar een exacerbatie voorspellen en correleren met de ernst van de exacerbatie.
3. Om basislijn klinische kenmerken te bepalen die patiënten identificeren met een hoog risico op het ontwikkelen van exacerbaties na een virale URTI.
4. Om de frequentie van en risicofactoren voor bacteriële infectie na virale URTI bij COPD-patiënten te bepalen.
5. Een model ontwikkelen dat patiëntkarakteristieken, klinische metingen en biomarkers combineert om het risico op exacerbatie na virale URTI bij COPD-patiënten te voorspellen.

3) Methoden Proefpersonen Een cohort van 100 COPD-proefpersonen zal worden gerekruteerd uit de borst- en allergiekliniek in St Mary's Hospital, Paddington, onderdeel van Imperial College Healthcare NHS Trust, en gemeenschapsklinieken in de lokale gebieden Westminster en Kensington en Chelsea.

Inclusiecriteria Het belangrijkste inclusiecriterium zijn patiënten van 40-85 jaar oud met een diagnose van COPD bevestigd met spirometrie.

Uitsluitingscriteria

• Deelnemers die moeite hebben met het begrijpen van Engels, zouden dus geen symptoomvragenlijsten kunnen beantwoorden.
• Deelnemers die een andere medische aandoening hebben, zoals gevorderde kanker, wat betekent dat ze een levensverwachting van minder dan 2 jaar hebben en dus de follow-up niet kunnen voltooien.
• Ook deelnemers die het moeilijk vinden om bij frequent ziekenhuisbezoek aanwezig te zijn, worden uitgesloten.

Basislijnbezoek Na geïnformeerde toestemming krijgen deelnemers een basislijnbezoek waar ze een gedetailleerde klinische karakterisering zullen hebben, inclusief documentatie van rookstatus, comorbiditeit, exacerbatiefrequentie en medicatie en meting van de longfunctie (FEV1, FVC, FEV1,/FVC, PEF, overdrachtscoëfficiënt). Sputum, neusvocht en bloed worden verzameld voor baseline-evaluatie van bacteriële en virale kolonisatie en meting van luchtwegontsteking en biomarkers. In de loop van het onderzoek krijgen de deelnemers herhalingsbezoeken waarbij elke 3 maanden dezelfde beoordeling en bemonstering worden uitgevoerd. Het doel hiervan is om eventuele veranderingen in de klinische status te documenteren (bijv. verandering in rookstatus) en om ervoor te zorgen dat als er een verkoudheid/exacerbatie optreedt, er een stabiel bezoek zal zijn waarmee de parameters in de afgelopen 3 maanden kunnen worden vergeleken.

Na het basisbezoek beginnen de deelnemers met het registreren van symptomen van de onderste luchtwegen met behulp van de Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool (EXACT), een nieuw door de patiënt gerapporteerd uitkomstdagboek dat is gevalideerd in COPD-cohortonderzoeken17. Ze zullen hun gebruikelijke medicijnen en medische zorg voortzetten, maar zullen worden geadviseerd om contact op te nemen met de onderzoekers als ze symptomen van verkoudheid of een verergering ontwikkelen. Er zal wekelijks telefonisch contact met hen worden opgenomen om te proberen alle episodes van verhoogde luchtwegsymptomen te identificeren.

Koud bezoek Proefpersonen wordt geadviseerd zich bij de onderzoekers te melden als zij symptomen van een urineweginfectie ontwikkelen. Wanneer dit gebeurt, worden ze binnen 24 uur gezien voor een 'koud bezoek' - de details van dit bezoek worden hieronder weergegeven.

URTI-symptomen zullen worden gekwantificeerd met behulp van de vragenlijst Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey (WURSS-21)18. De WURSS-21 is een beoordeling van de kwaliteit van leven die de gezondheidsgerelateerde effecten van verkoudheid meet en is gebruikt om exacerbaties na URTI bij astmapatiënten te voorspellen19. Om WURSS-21-scores te verkrijgen bij COPD-proefpersonen zonder verkoudheid zal een subgroep van stabiele proefpersonen gedurende 14 opeenvolgende dagen de WURSS-21 toegediend krijgen. FEV1, FVC, FEV1,/FVC en PEF worden gemeten en monsters van neusvocht, geïnduceerd sputum en bloed worden afgenomen.

Alle proefpersonen zullen 7 dagen na het koude bezoek worden gezien met herhaalde bemonstering, tenzij ze daarvoor een exacerbatie ontwikkelen. Aangezien exacerbaties worden gedefinieerd door symptomen en symptoomperceptie subjectief is, is het doel van dit bezoek het meten van objectieve markers zoals longfunctie en ontstekingsmarkers in de verzamelde klinische monsters. Door deze te vergelijken tussen deelnemers die wel en geen exacerbaties melden, zal objectiever bewijs worden geleverd dat er naast symptomen ook een exacerbatie is opgetreden.

Exacerbatiebezoek Wanneer proefpersonen een URTI ontwikkelen, worden ze gecontroleerd op symptomen van een volgende exacerbatie en als dit gebeurt, krijgen ze een volgend bezoek dat het 'exacerbatiebezoek' wordt genoemd. Als deelnemers een exacerbatie ontwikkelen zonder voorafgaande URTI, zullen ze ook worden gezien. Klinische beoordeling inclusief lichamelijk onderzoek, symptoomscores en spirometrie zullen worden uitgevoerd om de ernst van de exacerbatie te evalueren en dezelfde klinische monsters als tijdens het koude bezoek worden verzameld. De proefpersonen zullen 2 en 6 weken na het begin van de exacerbatie verdere bezoeken krijgen met herhaalde beoordeling en klinische bemonstering.

Mijlpalen COPD-patiënten hebben gemiddeld 1-2 verkoudheden per jaar, dus het rekruteren van een cohort van 100 proefpersonen en het volgen van hen gedurende 24 maanden, inclusief 4 seizoenen van piekactiviteit van het rhinovirus, zou ten minste 200 episoden van URTI moeten opleveren om te evalueren. We hebben dan 6 maanden nodig om de laboratoriumanalyses af te ronden en de data te analyseren.

4) Onderzoeksprocedures Keeluitstrijkje Een steriel, droog wattenstaafje wordt gebruikt om monsters uit de keelholte te nemen voor virusdetectie. Dit wordt uitgevoerd terwijl de proefpersoon zit. Zorg voor voldoende verlichting en gebruik indien nodig een tongspatel. Haal het wattenstaafje voorzichtig uit de container om er zeker van te zijn dat de punt niet verontreinigd is, en veeg het dorsale aspect van de keelholte en het zachte gehemelte af, waarbij u de tong vermijdt. Doe het wattenstaafje in een droge container en vries in bij -80°C voorafgaand aan analyse en een ander in bacteriologisch kweekmedium.

Nasosorptie

Nasale voeringvloeistof zal worden verzameld met behulp van de Synthetic Absorptive Matrix (SAM) -methode. Vloeistofvolumes van 50-100μL worden verkregen en 50μL is voldoende om tot 20 analyten te meten met behulp van het MSD-platform (http://www.meso-scale.com), die we al hebben gebruikt om oplosbare mediatoren te testen in menselijke studies en op maat gemaakte platen om geselecteerde mediatoren te meten, kunnen worden verkregen. Er worden 2 minuten lang SAM-strips in het neusgat gebruikt om herhaalde monsters zuivere nasale ELF te verkrijgen. Dit is een pijnloze minimaal invasieve procedure waarvoor geen plaatselijke verdoving nodig is. Na bemonstering wordt SAM in een 1 ml microfuge-spinfilterbuis geplaatst die 100 μl elutiebuffer (PBS/1% runderserumalbumine/1% Triton®) bevat. Om het vloeistofvolume te bepalen dat wordt verkregen door nasosorptie en daarmee de uiteindelijke concentratie van oplosbare mediatoren in ELF, moet het gewicht van de SAM voor en na bemonstering bekend zijn. De volgende procedure moet gevolgd worden:

• Noteer het drooggewicht van de SAM (DS)
• Noteer het droge lege gewicht van de microfugebuis (DT)
• Noteer het gecombineerde gewicht van de microfugebuis met SAM in elutiebuffer (CW)
• Bereken en noteer het gewicht van ELF (mg):

Gewicht van ELF = CW - (DT + DS + 100) (100mg is het gewicht van 100μL elutiebuffer) De SAM wordt op droogijs naar het laboratorium vervoerd.

Neusspoeling

Neusspoeling wordt uitgevoerd met behulp van de volgende techniek:

• Procedure in onderdrukkamer op ICRRU
• 5 ml 0,9% zoutoplossing wordt met behulp van een injectiespuit in één neusgat gebracht terwijl de proefpersoon zit met het hoofd naar achteren gekanteld.
• De zoutoplossing wordt 5 seconden in de neus gehouden en vervolgens in een steriele pot geblazen. De procedure wordt vervolgens herhaald voor het andere neusgat.
• De vloeistof wordt vervolgens verdeeld in steriele microfugebuisjes en gecentrifugeerd voor analyse van cellen en supernatanten worden ingevroren bij -80°C.

Neusspoelvloeistof zal met PCR worden geanalyseerd op respiratoire virussen. Alle monsters die positief zijn voor rhinovirus zullen verder worden geanalyseerd met een kwantitatieve PCR om de virusbelasting te bepalen.

Bloedafname Bij het basisbezoek wordt bloed afgenomen voor scheiding van serum voor meting van ontstekingsmarkers en meting van C-reactief proteïne en een volledig bloedbeeld. Deze zullen worden verwerkt in de laboratoria voor ademhalingsgeneeskunde in het Medical School Building, St Mary's Campus.

De totale hoeveelheid bloed die bij elk bezoek wordt afgenomen, zou 20 ml bedragen.

Sputum geïnduceerd Sputum wordt geïnduceerd en verwerkt met behulp van standaardprotocollen20. In het kort zullen de deelnemers premedicatie krijgen met 200 mg salbutamol via een inhalator met afgemeten dosis en een spacer met een groot volume, en de baseline FEV1 wordt gemeten. 3% zoutoplossing wordt toegediend met een DeVilbiss UltraNeb99 ultrasone vernevelaar in perioden van 2 minuten en FEV1 wordt opnieuw gemeten. Als FEV1 met 20% daalt, wordt de procedure gestaakt en wordt er opnieuw salbutamol toegediend. Anders wordt de procedure voortgezet en wordt de FEV1 elke 2 minuten gemeten totdat er een adequaat sputummonster is verkregen. Sputum wordt binnen 2 uur na inductie verwerkt. Sputumproppen worden geselecteerd uit speeksel door macroscopische inspectie van het monster en een aliquot wordt geselecteerd en onbewerkt bewaard bij -80oC voor qRT-PCR voor virusdetectie. Er wordt ook een aliquot sputum bewaard voor bacteriële detectie. Het resterende monster wordt gewogen, 0,1% dithiothreitol (DTT) toegevoegd in de verhouding 4 ml DTT tot 1 g sputum en het mengsel wordt geschud en gefiltreerd. Hetzelfde volume PBS werd toegevoegd, het filtraat werd gecentrifugeerd en het supernatant werd in porties verdeeld en bewaard bij -80°C. De celpellet wordt gewassen en opnieuw gesuspendeerd en de cellen worden geteld om het totale aantal cellen te verkrijgen. Cytospins zullen worden bereid en gekleurd met behulp van de Shandon Diffquick-kit (Thermo Shandon Ltd, Cheshire, VK), gecodeerd en blind geteld om de status te bestuderen om differentiële celtellingen te verkrijgen. Het aantal cellen wordt uitgedrukt als een percentage van ten minste 400 ontstekingscellen.

5) Regelgevende kwesties Ethische goedkeuring Er is voor deze studie goedkeuring verkregen van de East London Research Ethics Committee. De studie zal worden ingediend voor Site Specific Assessment (SSA) bij Imperial College Healthcare NHS Trust. De hoofdonderzoeker zal een kopie van de R&D-goedkeuringsbrief nodig hebben alvorens deelnemers aan het onderzoek toe te laten. De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de aanbevelingen voor artsen die betrokken zijn bij onderzoek op menselijke proefpersonen, aangenomen door de 18e World Medical Assembly, Declaration of Helsinki 1964 en latere herzieningen.

Toestemming Toestemming om deel te nemen aan het onderzoek zal alleen aan elke deelnemer worden gevraagd nadat een volledige uitleg is gegeven, een informatiebrochure is aangeboden, tijd is ingeruimd voor overweging en alle vragen die deelnemers mogelijk hebben beantwoord. De ondertekende toestemming van de deelnemer zal worden verkregen. Het recht van de deelnemer om deelname zonder opgaaf van redenen te weigeren, moet worden gerespecteerd. Nadat de deelnemer aan het onderzoek is begonnen, staat het de clinicus vrij om in elk stadium een ​​alternatieve behandeling te geven dan die vermeld in het protocol als hij/zij denkt dat dit in het belang van de deelnemer is, maar de redenen daarvoor moeten worden vastgelegd. In deze gevallen blijven de deelnemers binnen het onderzoek voor follow-up en data-analyse. Het staat alle deelnemers vrij om zich op elk moment terug te trekken uit de protocolbehandeling zonder opgaaf van redenen en zonder vooruit te lopen op verdere behandeling.

Vertrouwelijkheid De hoofdonderzoeker en het hele onderzoeksteam zullen de vertrouwelijkheid van de deelnemers aan het onderzoek bewaren en zich houden aan de Wet bescherming persoonsgegevens.

Vrijwaring Imperial College, Londen, als sponsor van dit onderzoek, heeft verzekeringen voor nalatige en niet-nalatige schade die van toepassing zijn op dit onderzoek. Deze zijn geregeld via het Gemeenschappelijk Onderzoeksbureau.

Sponsor Imperial College London treedt op als hoofdsponsor van deze studie. Gedelegeerde verantwoordelijkheden zullen worden toegewezen aan de NHS-trust die aan dit onderzoek deelneemt.

Financiering Na een succesvolle aanvraag bij het Biomedical Research Center (BRC) van de Imperial Healthcare NHS Trust en Imperial College financiert het BRC deze studie. De rechercheurs ontvangen geen extra vergoeding boven hun normale salaris. Deelnemers aan het onderzoek krijgen hun reiskosten vergoed.

Audits en inspecties Het onderzoek kan worden onderworpen aan inspectie en audit door Imperial College London onder hun bevoegdheid als sponsor en andere regelgevende instanties om te zorgen voor naleving van GCP en het NHS Research Governance Framework for Health and Social Care (2e editie).

Studiebeheer Het dagelijkse beheer van de studie zal worden gecoördineerd door dr. Patrick Mallia, hoofdonderzoeker van het project.

Publicatiebeleid Onze verwachting is dat na analyse de gegevens van deze studie wijdverspreid zullen zijn in de medische en wetenschappelijke gemeenschap. Gefaciliteerd met presentaties op lokale, nationale en internationale bijeenkomsten, hopen we breed te publiceren in de medische literatuur. Daarnaast hebben we een uitstekende media-afdeling aan het Imperial College en publiceren we onderzoek dat algemeen belang heeft wanneer het wordt gepubliceerd. Er worden geen identificerende deelnemersgegevens gepubliceerd.

6) Definities van ongewenste voorvallen Bijwerking (AE): elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of proefpersoon in een klinische studie.

Serious Adverse Event (SAE): elk ongewenst en onverwacht medisch voorval of effect dat:

• Resulteert in de dood
• Is levensbedreigend - verwijst naar een gebeurtenis waarbij de proefpersoon op het moment van de gebeurtenis het risico liep te overlijden; het verwijst niet naar een gebeurtenis die hypothetisch de dood zou hebben veroorzaakt als deze ernstiger was geweest
• Vereist ziekenhuisopname
• Resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid
• Is een aangeboren afwijking of aangeboren afwijking

Meldingsprocedures Alle bijwerkingen moeten worden gemeld. Afhankelijk van de aard van de gebeurtenis dienen onderstaande meldingsprocedures gevolgd te worden. Alle vragen over het melden van bijwerkingen moeten in eerste instantie worden gericht aan de hoofdonderzoeker.

Niet-ernstige bijwerkingen Al dergelijke voorvallen, verwacht of niet, moeten worden geregistreerd.

Ernstige AE's Een SAE-formulier moet binnen 24 uur worden ingevuld en naar de hoofdonderzoeker en de sponsor worden gefaxt.

Alle SAE's moeten worden gemeld aan de East London Research Ethics Committee waar, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de gebeurtenis was:

• 'gerelateerd', d.w.z. voortgekomen uit de administratie van een van de onderzoeksprocedures; En
• 'onverwacht', d.w.z. een gebeurtenis die niet in het protocol wordt vermeld als een verwachte gebeurtenis

Meldingen van gerelateerde en onverwachte SAE's moeten binnen 15 dagen nadat de hoofdonderzoeker op de hoogte is van de gebeurtenis worden ingediend bij de ethiek, de sponsor en het R&D-bureau, met behulp van het NRES SAE-formulier voor niet-IMP-onderzoeken.

Contactgegevens voor het melden van SAE's Fax: 020 7262 8913 ter attentie van dr. Patrick Mallia Tel: 020 7594 3751 (ma t/m vr 09.00 - 17.00)

7) Staat van dienst Onze groep heeft een bewezen staat van dienst van hoogstaand onderzoek op het gebied van virale infecties bij astma en COPD. We hebben protocollen opgesteld voor PCR-detectie van respiratoire virussen, kwantitatieve PCR voor rhinovirus en hebben samengewerkt met Imperial College Healthcare NHS Trust Microbiology Laboratory voor semi-kwantitatieve bacterieculturen. We hebben protocollen opgesteld en ervaring met het meten van ontstekingsmediatoren in supernatanten van neusvocht en sputum en we ontwikkelen expertise in het gebruik van het MSD-platform. Dr. Elkin heeft ervaring met het rekruteren van cohorten COPD-patiënten voor longitudinale klinische studies.

8) Verwachte impact Deze studie zal de eerste zijn om de relatie tussen virale URTI en exacerbaties bij COPD-patiënten vast te stellen. Het zal klinische factoren en biomarkers vaststellen die het risico op een exacerbatie na een URTI voorspellen. De verkregen gegevens zullen van enorm belang zijn voor de farmaceutische industrie en klinische onderzoekers, aangezien het de weg vrijmaakt voor proeven met antivirale therapieën voor door virussen veroorzaakte COPD-exacerbaties.