Merkmale, die das Exazerbationsrisiko nach Erkältungen bei COPD-Patienten identifizieren

Forschungsprotokoll

Biomarker und klinische Merkmale, die das Risiko einer Exazerbation nach viralen Infektionen der oberen Atemwege bei COPD-Patienten identifizieren

Chefermittler: Dr. Patrick Mallia Co-Ermittler: Professor Sebastian Johnston Dr. Sarah Elkin

Studienort Die Studie wird im St. Mary's Hospital in London stattfinden – Teil des Imperial College Healthcare NHS Trust.

1. Hintergrund COPD-Exazerbationen sind eine der Hauptursachen für Gesundheitskosten, Morbidität und Mortalität. Aktuelle Therapien sind nur bedingt wirksam und haben erhebliche Nebenwirkungen, so dass dringend neue Behandlungsmethoden erforderlich sind. 40–50 % der COPD-Exazerbationen sind mit Virusinfektionen verbunden und die am häufigsten nachgewiesenen Viren sind Rhinoviren und Influenza1,2. Seit Kurzem stehen empfindliche und schnelle Diagnosetechniken für Virusinfektionen zur Verfügung3 und es wurden wirksame Medikamente gegen Rhinoviren und Influenza entwickelt4, was die antivirale Therapie zu einer realistischen potenziellen Behandlungsoption für COPD-Exazerbationen macht. Unser Verständnis des Zusammenhangs zwischen Virusinfektionen und COPD-Exazerbationen bleibt jedoch begrenzt und weitere Informationen sind erforderlich, bevor Versuche mit antiviralen Therapien durchgeführt werden.

Ein experimentelles Modell der COPD-Exazerbation Wir haben ein Modell der COPD-Exazerbation mithilfe einer experimentellen Rhinovirus-Infektion bei COPD-Patienten entwickelt, das es uns ermöglicht, eine Reihe von Ergebnissen auf sorgfältig kontrollierte Weise zu untersuchen, was bei natürlich vorkommenden Infektionen nicht möglich ist5,6. Dieses Modell hat neue Daten zu den Zusammenhängen zwischen Virusinfektion und Exazerbationen geliefert. Nach einer Rhinovirus-Infektion entwickelten die Probanden Symptome einer Infektion der oberen Atemwege (URTI), die am zweiten Tag nach der Impfung begannen und am vierten Tag ihren Höhepunkt erreichten, gefolgt von den typischen Symptomen einer akuten Exazerbation der unteren Atemwege, die am fünften Tag begannen und am neunten Tag ihren Höhepunkt erreichten Die Obstruktion des Luftstroms und die Entzündung der unteren Atemwege erreichten ebenfalls am 9. Tag ihren Höhepunkt. Die maximale Viruslast trat am 4. Tag bei der Nasenspülung und am 5. Tag im Sputum auf. Bei natürlich auftretenden Exazerbationen treten die Patienten 3–4 Tage nach Beginn der Exazerbationssymptome auf7 und unsere Daten zeigen, dass der Höhepunkt der Virusreplikation zu diesem Zeitpunkt wahrscheinlich bereits erreicht ist. Daher kann eine Intervention mit antiviralen Medikamenten zum Zeitpunkt der Exazerbation zu spät sein. 63 % der COPD-Patienten in unserer Studie entwickelten nach einer experimentellen Rhinovirus-Infektion bakterielle Infektionen. Während die Viruslast am 5. Tag ihren Höhepunkt erreichte, traten die meisten bakteriellen Infektionen später an den Tagen 12 und 15 nach der Impfung auf, was darauf hindeutet, dass eine Rhinovirus-Infektion die Anfälligkeit für bakterielle Infektionen erhöht. Daher kann die Behandlung von Virusinfektionen den zusätzlichen Vorteil haben, sekundäre bakterielle Infektionen zu reduzieren.

Vorhersage des Risikos einer Exazerbation: vorläufige Daten aus dem experimentellen Modell. Die aus unserem experimentellen Modell gewonnenen Daten ermöglichten es uns, Beziehungen zwischen Markern zum Zeitpunkt der anfänglichen URTI und Maßen für den Schweregrad der nachfolgenden Exazerbation zu bewerten. Die höchsten Symptome der oberen Atemwege korrelierten mit den höchsten Werten der unteren Atemwege (p = 0,0037). r=0,58), Anzahl der entzündlichen Zellen im Sputum (p=0,018, r=0,5) und Sputumviruslast (p=0,014, r=0,51). Der Abfall des maximalen exspiratorischen Flusses am 5. Tag korrelierte mit den höchsten Werten der unteren Atemwege (p = 0,023, r=-0,47), Atemnot-Scores (p=0,0079, r=-0,54) und Sputumviruslast (p=0,03, r=-0,45). Blutneutrophile am Tag 5 korrelierten mit dem Spitzenabfall des FEV1 (p = 0,0072, r=-0,55), Gesamtleukozytenzahl am Tag 5 mit maximalem Abfall von FEV1/FVC (p=0,04, r=-0,43) und die Viruslast der Nasenspülung am Tag 5 korrelierten mit dem Spitzenabfall des FEV1 (p=0,0186, r=-0,49). Diese Daten deuten darauf hin, dass Parameter wie Symptome, Atemwegsobstruktion, periphere Leukozytenzahl und Viruslast, die während einer URTI bei COPD-Patienten gemessen werden, mit nachfolgenden Symptomen der unteren Atemwege, Atemwegsobstruktion und Atemwegsentzündung korrelieren und das Risiko einer Exazerbation vorhersagen könnten. Diese Studie wurde jedoch an einer kleinen Anzahl von Patienten mit leichter bis mittelschwerer COPD durchgeführt und diese Ergebnisse müssen an einer größeren Kohorte von Patienten mit einem breiteren Spektrum an COPD-Schweregraden und natürlich vorkommenden Infektionen untersucht werden.

Biomarker Exazerbationen werden durch eine Zunahme der Symptome definiert und die Diagnose hängt von einer subjektiven Beurteilung der Symptome durch Patienten und Gesundheitsdienstleister ab. Es gibt keine biologischen oder physiologischen Marker, die zur Definition einer Exazerbation herangezogen werden könnten. Exazerbationen gehen mit Atemwegsentzündungen einher, eine direkte Messung von Entzündungsmarkern ist jedoch schwierig, da bronchoalveoläre Lavage und endobronchiale Biopsie zu invasiv sind und Sputum und ausgeatmetes Atemkondensat zu komplex und zeitaufwändig sind, um in der klinischen Routinepraxis praktikabel zu sein. Für die Messung von Biomarkern ist Blut leicht erhältlich, es ist jedoch nicht erwiesen, dass systemische Marker eine Entzündung der Atemwege widerspiegeln oder mit den klinischen Ergebnissen bei COPD-Exazerbationen korrelieren. Nasenproben sind ebenfalls leicht zu erhalten und es gibt Daten, die zeigen, dass nasale Entzündungsmarker mit Entzündungen der unteren Atemwege korrelieren8 und wir haben berichtet, dass IL-8 und IL-6 in der Nasenspülung nach einer experimentellen Rhinovirus-Infektion erhöht sind5. Eine Reihe von Biomarkern wurde sowohl als Marker für COPD-Exazerbationen als auch als Indikatoren für bestimmte Ursachen untersucht. Copeptin9 und Serumamyloid A (SAA)10 korrelieren mit klinischen Ergebnissen bei COPD-Exazerbationen, Interferon-induziertes Protein-10 (IP-10)11 und Neopterin wurden als potenzielle Marker für virale Atemwegsinfektionen12,13 und Procalcitonin als Marker für bakterielle Infektionen identifiziert Infektion14. Allerdings wurde keiner dieser Marker speziell als Prädiktoren für die Ergebnisse nach URTI bei COPD untersucht.

Zusammenhang zwischen viraler URTI und COPD-Exazerbationen Daten aus unserer Studie legen nahe, dass eine Behandlung zum Zeitpunkt der ersten URTI erforderlich sein kann, um virusbedingte Exazerbationen zu verhindern. Diese Strategie birgt jedoch das Risiko, URTIs zu behandeln, die nicht zu einer Exazerbation führen, was zu einer Überbehandlung führt. Nur eine Studie hat Exazerbationen nach URTIs bei COPD-Patienten untersucht und festgestellt, dass bei 43 % der URTIs Exazerbationen folgten15. Allerdings wurden in dieser Studie URTIs retrospektiv anhand von Symptomtagebuchkarten identifiziert und es konnte daher nicht nachgewiesen werden, dass die Symptome durch eine Virusinfektion verursacht wurden. Bis zu 75 % der COPD-Patienten klagen über Symptome der oberen Atemwege, wenn sie klinisch stabil sind16. Daher hätten Symptome der oberen Atemwege, die durch andere Faktoren als Virusinfektionen verursacht werden, in dieser Studie den Zusammenhang zwischen URTI und COPD-Exazerbationen abgeschwächt. Der tatsächliche Zusammenhang dürfte höher sein und kann nur durch eine virologische Bestätigung der Infektion festgestellt werden. Auch das Risiko einer Exazerbation nach einer viralen URTI ist möglicherweise nicht bei allen COPD-Patienten gleich, sondern kann durch Wirtsfaktoren wie FEV1, frühere Exazerbationsgeschichte und Raucherstatus beeinflusst werden. Derzeit liegen keine Daten darüber vor, wie diese Faktoren das Risiko einer Exazerbation nach einer viralen Harnwegsinfektion beeinflussen können. In allen bisherigen Studien zu COPD-Exazerbationen wurden Patienten rekrutiert, die Symptome einer Exazerbation aufwiesen. Daher wurde die Gelegenheit verpasst, den Zusammenhang zwischen einem vorangegangenen Harnwegsinfekt und der Exazerbation zu untersuchen. Das Ziel dieser Studie ist es, eine Kohorte von COPD-Patienten zu rekrutieren und sie zu untersuchen, wenn sie eine URTI entwickeln, damit der Zusammenhang mit einer nachfolgenden Exazerbation prospektiv untersucht werden kann.

2) Studienziele

1. Ermittlung des Anteils von URTIs mit bestätigter viraler Ätiologie bei COPD-Patienten, die zu einer akuten Exazerbation fortschreiten, und Bestimmung der spezifischen viralen Ätiologien.
2. Identifizierung klinischer, viraler und biologischer Marker, die das Fortschreiten einer URTI zu einer Exazerbation vorhersagen und mit der Schwere der Exazerbation korrelieren.
3. Bestimmung klinischer Ausgangsmerkmale, die Patienten identifizieren, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung von Exazerbationen nach einer viralen URTI besteht.
4. Bestimmung der Häufigkeit und Risikofaktoren einer bakteriellen Infektion nach viraler URTI bei COPD-Patienten.
5. Entwicklung eines Modells, das grundlegende Patientenmerkmale, klinische Messungen und Biomarker kombiniert, um das Exazerbationsrisiko nach viraler URTI bei COPD-Patienten vorherzusagen.

3) Methoden Studienteilnehmer Eine Kohorte von 100 COPD-Probanden wird aus der Brust- und Allergieklinik am St. Mary's Hospital, Paddington, einem Teil des Imperial College Healthcare NHS Trust, und Gemeinschaftskliniken in der Umgebung von Westminster sowie Kensington und Chelsea rekrutiert.

Einschlusskriterien Das Haupteinschlusskriterium sind Patienten im Alter von 40 bis 85 Jahren mit einer durch Spirometrie bestätigten COPD-Diagnose.

Ausschlusskriterien

• Teilnehmer, die Schwierigkeiten haben, Englisch zu verstehen, und daher nicht in der Lage wären, Fragebögen zu Symptomen zu beantworten.
• Teilnehmer, die an einer anderen Krankheit leiden, wie z. B. Krebs im fortgeschrittenen Stadium, was bedeutet, dass ihre Lebenserwartung weniger als 2 Jahre beträgt und sie daher nicht in der Lage wären, die Nachsorge abzuschließen.
• Teilnehmer, denen es schwerfallen würde, an häufigen Krankenhausbesuchen teilzunehmen, werden ebenfalls ausgeschlossen.

Basisbesuch Nach Einverständniserklärung erhalten die Teilnehmer einen Basisbesuch, bei dem sie eine detaillierte klinische Charakterisierung erhalten, einschließlich der Dokumentation des Raucherstatus, der Komorbiditäten, der Exazerbationshäufigkeit und der Medikamente sowie der Messung der Lungenfunktion (FEV1, FVC, FEV1,/FVC, PEF, Transferkoeffizient). Sputum, Nasenflüssigkeit und Blut werden zur Basisbewertung der bakteriellen und viralen Besiedlung sowie zur Messung von Atemwegsentzündungen und Biomarkern gesammelt. Im Verlauf der Studie werden die Teilnehmer alle drei Monate wiederholt besucht, wobei die gleiche Beurteilung und Probenahme durchgeführt wird. Der Zweck besteht darin, etwaige Änderungen des klinischen Status (z. B. Änderung des Raucherstatus) und um sicherzustellen, dass im Falle einer Erkältung/Exazerbation ein stabiler Besuch stattfindet, mit dem Parameter innerhalb der letzten 3 Monate verglichen werden können.

Nach dem Basisbesuch beginnen die Teilnehmer mit der Aufzeichnung der Symptome der unteren Atemwege mithilfe des Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool (EXACT), einem neuen, von Patienten berichteten Ergebnistagebuch, das in COPD-Kohortenstudien validiert wurde17. Sie nehmen weiterhin ihre üblichen Medikamente und medizinische Versorgung ein, es wird ihnen jedoch empfohlen, sich an die Prüfärzte zu wenden, wenn bei ihnen Erkältungssymptome oder eine Verschlimmerung auftreten. Sie werden wöchentlich telefonisch kontaktiert, um alle Episoden verstärkter Atemwegsbeschwerden zu identifizieren.

Kaltbesuchsteilnehmern wird empfohlen, sich bei den Prüfärzten zu melden, wenn sie Symptome einer URTI entwickeln. In diesem Fall werden sie innerhalb von 24 Stunden zu einem „Kaltbesuch“ untersucht. Die Einzelheiten dieses Besuchs sind unten aufgeführt.

URTI-Symptome werden anhand des Fragebogens Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey (WURSS-21)18 quantifiziert. Der WURSS-21 ist eine Lebensqualitätsbewertung, die die gesundheitsbezogenen Auswirkungen einer Erkältung misst und zur Vorhersage von Exazerbationen nach URTI bei Asthmatikern verwendet wird19. Um WURSS-21-Scores bei COPD-Patienten ohne Erkältung zu erhalten, wird einer Untergruppe stabiler Probanden 14 aufeinanderfolgende Tage lang der WURSS-21 verabreicht. FEV1, FVC, FEV1/FVC und PEF werden gemessen und Proben von Nasenflüssigkeit, induziertem Sputum und Blut entnommen.

Alle Probanden werden 7 Tage nach dem Erkältungsbesuch mit wiederholter Probenahme untersucht, es sei denn, sie entwickeln vorher eine Exazerbation. Da Exazerbationen durch Symptome definiert werden und die Symptomwahrnehmung subjektiv ist, besteht der Zweck dieses Besuchs darin, objektive Marker wie Lungenfunktion und Entzündungsmarker in den gesammelten klinischen Proben zu messen. Ein Vergleich zwischen Teilnehmern, die Exazerbationen melden und denen, die keine Exazerbationen melden, liefert objektivere Beweise dafür, dass zusätzlich zu den Symptomen auch eine Exazerbation aufgetreten ist.

Exazerbationsbesuch Wenn Probanden eine URTI entwickeln, werden sie auf Symptome einer nachfolgenden Exazerbation überwacht und in diesem Fall einem weiteren Besuch unterzogen, der als „Exazerbationsbesuch“ bezeichnet wird. Wenn Teilnehmer eine Exazerbation entwickeln, ohne dass ein Harnwegsinfekt vorangegangen ist, werden sie ebenfalls untersucht. Zur Beurteilung der Schwere der Exazerbation werden eine klinische Beurteilung einschließlich körperlicher Untersuchung, Symptombewertung und Spirometrie durchgeführt und es werden dieselben klinischen Proben wie bei der Erkältungsuntersuchung entnommen. Die Probanden werden 2 und 6 Wochen nach Beginn der Exazerbation weitere Besuche mit wiederholter Beurteilung und klinischer Probenahme erhalten.

Meilensteine ​​COPD-Patienten haben durchschnittlich 1–2 Erkältungen pro Jahr. Wenn man also eine Kohorte von 100 Probanden rekrutiert und sie 24 Monate lang beobachtet, um 4 Jahreszeiten mit höchster Rhinovirus-Aktivität einzubeziehen, sollten mindestens 200 URTI-Episoden zur Auswertung bereitgestellt werden. Für die Durchführung der Laboranalysen und die Auswertung der Daten benötigen wir dann 6 Monate.

4) Studienverfahren Rachenabstrich Ein steriler, trockener Wattestäbchen wird verwendet, um Proben aus dem Rachenraum für den Virusnachweis zu entnehmen. Dies wird im Sitzen des Probanden durchgeführt. Sorgen Sie für ausreichende Beleuchtung und verwenden Sie bei Bedarf einen Zungenspatel. Entfernen Sie den Tupfer vorsichtig aus dem Behälter, um sicherzustellen, dass die Spitze nicht kontaminiert ist, und tupfen Sie den dorsalen Teil des Rachens und des weichen Gaumens ab, wobei Sie die Zunge aussparen. Legen Sie den Tupfer in einen trockenen Behälter und frieren Sie ihn vor der Analyse bei -80 °C ein und geben Sie ihn erneut in ein bakteriologisches Kulturmedium.

Nasosorption

Die Nasenschleimhautflüssigkeit wird mit der Methode der synthetischen absorbierenden Matrix (SAM) gesammelt. Es werden Flüssigkeitsvolumina von 50–100 μL erhalten und 50 μL reichen aus, um bis zu 20 Analyten mit der MSD-Plattform (http://www.meso-scale.com) zu messen. die wir bereits zur Untersuchung löslicher Mediatoren in Humanstudien verwendet haben, und es können maßgeschneiderte Platten zur Messung ausgewählter Mediatoren erhalten werden. SAM-Streifen werden 2 Minuten lang im Nasenloch verwendet, um wiederholte Proben von reinem nasalem ELF zu erhalten. Dies ist ein schmerzloser, minimalinvasiver Eingriff, der keine örtliche Betäubung erfordert. Nach der Probenahme wird SAM in ein 1-ml-Mikrozentrifugen-Spinfilterröhrchen gegeben, das 100 μl Elutionspuffer (PBS/1 % Rinderserumalbumin/1 % Triton®) enthält. Um das Volumen der durch Nasosorption erhaltenen Flüssigkeit und damit die Endkonzentration der löslichen Mediatoren in ELF zu bestimmen, muss das Gewicht der SAM vor und nach der Probenahme bekannt sein. Dabei ist folgende Vorgehensweise einzuhalten:

• Notieren Sie das Trockengewicht des SAM (DS)
• Notieren Sie das trockene Leergewicht des Mikrozentrifugenröhrchens (DT).
• Notieren Sie das Gesamtgewicht des Mikrofugenröhrchens, das SAM in Elutionspuffer (CW) enthält.
• Berechnen und notieren Sie das Gewicht von ELF (mg):

Gewicht von ELF = CW – (DT + DS + 100) (100 mg ist das Gewicht von 100 μl Elutionspuffer) Das SAM wird auf Trockeneis ins Labor transportiert.

Nasenspülung

Die Nasenspülung wird mit der folgenden Technik durchgeführt:

• Das Verfahren findet im Unterdruckraum des ICRRU statt
• 5 ml 0,9 %ige Kochsalzlösung werden mit einer Spritze in ein Nasenloch eingeführt, während der Proband mit nach hinten geneigtem Kopf sitzt.
• Die Kochsalzlösung wird 5 Sekunden lang in der Nase gehalten und dann in ein steriles Gefäß geblasen. Der Vorgang wird dann für das andere Nasenloch wiederholt.
• Anschließend wird die Flüssigkeit in sterile Mikrozentrifugenröhrchen aliquotiert und zur Zellanalyse zentrifugiert. Die Überstände werden bei -80 °C eingefroren.

Die Nasenspülflüssigkeit wird mittels PCR auf Atemwegsviren analysiert. Alle Rhinovirus-positiven Proben werden mit einer quantitativen PCR weiter analysiert, um die Viruslast zu bestimmen.

Blutentnahme Bei der Erstuntersuchung wird Blut zur Serumtrennung zur Messung von Entzündungsmarkern und zur Messung von C-reaktivem Protein sowie einem vollständigen Blutbild entnommen. Diese werden in den Laboren für Atemwegsmedizin im Gebäude der Medizinischen Fakultät, St. Mary's Campus, verarbeitet.

Die Gesamtmenge der bei jedem Besuch entnommenen Blutmenge beläuft sich auf 20 ml.

Induziertes Sputum Sputum wird mithilfe von Standardprotokollen20 induziert und verarbeitet. Kurz gesagt, den Teilnehmern werden 200 mg Salbutamol über einen Dosierinhalator und einen großvolumigen Abstandshalter vorbehandelt und der FEV1-Grundwert wird gemessen. 3 %ige Kochsalzlösung wird mit einem DeVilbiss UltraNeb99-Ultraschallvernebler in 2-Minuten-Zeiträumen verabreicht und der FEV1 erneut gemessen. Wenn FEV1 um 20 % sinkt, wird der Eingriff abgebrochen und weiteres Salbutamol verabreicht. Andernfalls wird das Verfahren fortgesetzt und der FEV1 alle 2 Minuten gemessen, bis eine ausreichende Sputumprobe entnommen wird. Der Sputum wird innerhalb von 2 Stunden nach der Induktion verarbeitet. Sputumpfropfen werden aus dem Speichel durch makroskopische Untersuchung der Probe ausgewählt und ein Aliquot ausgewählt und unverarbeitet bei -80 °C für die qRT-PCR zum Virusnachweis gelagert. Außerdem wird ein Aliquot des Sputums zum Nachweis von Bakterien aufbewahrt. Die verbleibende Probe wird gewogen, 0,1 % Dithiothreitol (DTT) im Verhältnis 4 ml DTT zu 1 g Sputum hinzugefügt und die Mischung gerührt und filtriert. Das gleiche Volumen PBS wurde hinzugefügt, das Filtrat zentrifugiert und der Überstand aliquotiert und bei –80 °C gelagert. Das Zellpellet wird gewaschen und resuspendiert und die Zellen werden gezählt, um die Gesamtzellzahl zu ermitteln. Zytospins werden mit dem Shandon Diffquick Kit (Thermo Shandon Ltd, Cheshire, UK) vorbereitet und gefärbt, kodiert und blind gezählt, um den Studienstatus zu ermitteln und differenzielle Zellzahlen zu erhalten. Die Zellzahl wird als Prozentsatz von mindestens 400 Entzündungszellen ausgedrückt.

5) Regulatorische Fragen Ethikgenehmigung Die Genehmigung für diese Studie wurde vom East London Research Ethics Committee eingeholt. Die Studie wird zur Site Specific Assessment (SSA) beim Imperial College Healthcare NHS Trust eingereicht. Der Chefforscher benötigt eine Kopie des F&E-Genehmigungsschreibens, bevor er Teilnehmer in die Studie aufnimmt. Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Empfehlungen für Ärzte durchgeführt, die an der Forschung an menschlichen Probanden beteiligt sind, die von der 18. Weltärzteversammlung, der Deklaration von Helsinki 1964 und späteren Überarbeitungen angenommen wurden.

Einwilligung Die Einwilligung zur Teilnahme an der Studie wird von jedem Teilnehmer erst dann eingeholt, wenn eine vollständige Erklärung abgegeben, eine Informationsbroschüre angeboten, Zeit für die Überlegung eingeräumt und alle Fragen beantwortet wurden, die die Teilnehmer möglicherweise beantwortet haben. Es wird eine unterschriebene Einwilligung des Teilnehmers eingeholt. Das Recht des Teilnehmers, die Teilnahme ohne Angabe von Gründen zu verweigern, ist zu respektieren. Nachdem der Teilnehmer an der Studie teilgenommen hat, steht es dem Kliniker jederzeit frei, eine alternative Behandlung zu der im Protokoll festgelegten zu verabreichen, wenn er der Meinung ist, dass dies im besten Interesse des Teilnehmers ist. Die Gründe dafür sollten jedoch aufgezeichnet werden. In diesen Fällen bleiben die Teilnehmer zum Zweck der Nachverfolgung und Datenanalyse in der Studie. Allen Teilnehmern steht es frei, jederzeit ohne Angabe von Gründen und unbeschadet der weiteren Behandlung von der Protokollbehandlung zurückzutreten.

Vertraulichkeit Der Chefermittler und das gesamte Forschungsteam wahren die Vertraulichkeit der an der Studie teilnehmenden Teilnehmer und halten sich an das Datenschutzgesetz.

Als Sponsor dieser Studie verfügt das Indemnity Imperial College, London über fahrlässige und nicht fahrlässige Schadensversicherungen, die für diese Studie gelten. Diese wurden über das Joint Research Office arrangiert.

Sponsor Das Imperial College London wird als Hauptsponsor dieser Studie fungieren. Dem NHS-Trust, der an dieser Studie teilnimmt, werden delegierte Verantwortlichkeiten übertragen.

Finanzierung Nach einem erfolgreichen Antrag beim Biomedical Research Center (BRC) des Imperial Healthcare NHS Trust und des Imperial College finanziert das BRC diese Studie. Die Ermittler erhalten keine zusätzliche Vergütung über ihr normales Gehalt hinaus. Den Studienteilnehmern werden die Reisekosten erstattet.

Audits und Inspektionen Die Studie kann einer Inspektion und Prüfung durch das Imperial College London im Rahmen seiner Zuständigkeit als Sponsor und andere Regulierungsbehörden unterliegen, um die Einhaltung von GCP und dem NHS Research Governance Framework for Health and Social Care (2. Auflage) sicherzustellen.

Studienmanagement Das laufende Management der Studie wird von Dr. Patrick Mallia, dem Chefforscher des Projekts, koordiniert.

Veröffentlichungspolitik Wir gehen davon aus, dass die Daten dieser Studie nach der Analyse in der medizinischen und wissenschaftlichen Gemeinschaft weit verbreitet werden. Durch Präsentationen auf lokalen, nationalen und internationalen Tagungen hoffen wir, eine breite Veröffentlichung in der medizinischen Fachliteratur zu erreichen. Darüber hinaus verfügen wir am Imperial College über eine hervorragende Medienabteilung und veröffentlichen Forschungsergebnisse, die von öffentlichem Interesse sind, wenn sie veröffentlicht werden. Es werden keine identifizierenden Teilnehmerinformationen veröffentlicht.

6) Definitionen unerwünschter Ereignisse Unerwünschtes Ereignis (UE): jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Studie.

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE): jedes unvorhergesehene und unerwartete medizinische Ereignis oder jede Auswirkung, die:

• Führt zum Tod
• Ist lebensbedrohlich – bezieht sich auf ein Ereignis, bei dem die Person zum Zeitpunkt des Ereignisses in Lebensgefahr war; es bezieht sich nicht auf ein Ereignis, das hypothetisch zum Tod hätte führen können, wenn es schwerwiegender gewesen wäre
• Erfordert einen Krankenhausaufenthalt
• Führt zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit
• Ist eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler

Meldeverfahren Alle unerwünschten Ereignisse sollten gemeldet werden. Abhängig von der Art des Ereignisses sollten die nachstehenden Meldeverfahren befolgt werden. Alle Fragen zur Meldung unerwünschter Ereignisse sollten zunächst an den Chefermittler gerichtet werden.

Nicht schwerwiegende Nebenwirkungen Alle derartigen Ereignisse, ob erwartet oder nicht, sollten aufgezeichnet werden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen Ein SAE-Formular sollte ausgefüllt und innerhalb von 24 Stunden an den Chefermittler und den Sponsor gefaxt werden.

Alle SAEs sollten dem East London Research Ethics Committee gemeldet werden, wo das Ereignis nach Meinung des Chefermittlers Folgendes war:

• „im Zusammenhang“ d. h. resultierend aus der Verwaltung eines der Forschungsverfahren; Und
• „unerwartet“, d. h. ein Ereignis, das im Protokoll nicht als erwartetes Ereignis aufgeführt ist

Berichte über verwandte und unerwartete SAEs sollten innerhalb von 15 Tagen, nachdem der Chefforscher Kenntnis von dem Ereignis erlangt hat, an die Ethikabteilung, den Sponsor und das F&E-Büro übermittelt werden. Für Nicht-IMP-Studien ist das NRES-SAE-Formular zu verwenden.

Kontaktdaten für die Meldung von SAEs Fax: 020 7262 8913 zu Händen von Dr. Patrick Mallia Tel.: 020 7594 3751 (Mo. bis Fr. 09.00 – 17.00 Uhr)

7) Erfolgsbilanz Unsere Gruppe verfügt über eine nachgewiesene Erfolgsbilanz in der qualitativ hochwertigen Forschung auf dem Gebiet der Virusinfektionen bei Asthma und COPD. Wir haben Protokolle für den PCR-Nachweis von Atemwegsviren und für die quantitative PCR für Rhinoviren erstellt und haben mit dem Imperial College Healthcare NHS Trust Microbiology Laboratory für semiquantitative Bakterienkulturen zusammengearbeitet. Wir verfügen über etablierte Protokolle und Erfahrungen bei der Messung von Entzündungsmediatoren in Nasenflüssigkeit und Sputumüberständen und entwickeln Fachwissen im Einsatz der MSD-Plattform. Dr. Elkin verfügt über Erfahrung in der Rekrutierung von Kohorten von COPD-Patienten für klinische Längsschnittstudien.

8) Erwartete Auswirkungen Diese Studie wird die erste sein, die den Zusammenhang zwischen viraler URTI und Exazerbationen bei COPD-Patienten ermittelt. Es werden klinische Faktoren und Biomarker ermittelt, die das Risiko einer Exazerbation nach einer Harnwegsinfektion vorhersagen. Die gewonnenen Daten werden für die Pharmaindustrie und klinische Forscher von enormem Interesse sein, da sie den Weg für Versuche mit antiviralen Therapien für virusinduzierte COPD-Exazerbationen ebnen.