Características que identifican el riesgo de exacerbación tras resfriados en pacientes con EPOC

Protocolo de Investigación

Biomarcadores y características clínicas que identifican el riesgo de exacerbación tras infecciones víricas del tracto respiratorio superior en pacientes con EPOC

Investigador Jefe: Dr. Patrick Mallia Co-investigadores: Profesor Sebastian Johnston Dra. Sarah Elkin

Lugar del estudio El estudio se llevará a cabo en el St Mary's Hospital de Londres, parte del Imperial College Healthcare NHS Trust.

1. Antecedentes Las exacerbaciones de la EPOC son una causa importante de los costes sanitarios, la morbilidad y la mortalidad. Las terapias actuales son solo parcialmente efectivas y tienen efectos secundarios considerables, por lo que se necesitan urgentemente nuevos tratamientos. El 40-50% de las exacerbaciones de la EPOC están asociadas a infecciones virales y los virus más comunes detectados son los rinovirus y la influenza1,2. Recientemente se han puesto a disposición técnicas de diagnóstico rápidas y sensibles para las infecciones virales3 y se han desarrollado fármacos efectivos contra el rinovirus y la influenza4, lo que hace que la terapia antiviral sea una opción de tratamiento potencial realista para las exacerbaciones de la EPOC. Sin embargo, nuestra comprensión de la relación entre las infecciones virales y las exacerbaciones de la EPOC sigue siendo limitada y se requiere más información antes de realizar ensayos de terapias antivirales.

Un modelo experimental de exacerbación de la EPOC Hemos desarrollado un modelo de exacerbación de la EPOC usando infección experimental por rinovirus en pacientes con EPOC que nos permite estudiar una serie de resultados de una manera cuidadosamente controlada que no es posible con infecciones naturales5,6. Este modelo ha proporcionado datos novedosos sobre las relaciones entre la infección por virus y las exacerbaciones. Después de la infección por rinovirus, los sujetos desarrollaron síntomas de infección del tracto respiratorio superior (URTI) que comenzaron el día 2 después de la inoculación y alcanzaron su punto máximo el día 4, seguidos de los síntomas típicos del tracto respiratorio inferior de una exacerbación aguda que comenzó el día 5 y alcanzó su punto máximo el día 9 La obstrucción del flujo de aire y la inflamación de las vías respiratorias inferiores también alcanzaron su punto máximo el día 9. La carga máxima de virus se produjo el día 4 en el lavado nasal y el día 5 en el esputo. En las exacerbaciones que ocurren naturalmente, los pacientes se presentan 3 o 4 días después del inicio de los síntomas de la exacerbación7 y nuestros datos muestran que es probable que el pico de replicación del virus ya haya ocurrido en ese momento. Por lo tanto, la intervención con fármacos antivirales en el momento de la exacerbación puede ser demasiado tardía. El 63 % de los sujetos con EPOC de nuestro estudio desarrollaron infecciones bacterianas después de una infección experimental por rinovirus. Si bien la carga de virus alcanzó su punto máximo el día 5, la mayoría de las infecciones bacterianas ocurrieron más tarde, en los días 12 y 15 posteriores a la inoculación, lo que sugiere que la infección por rinovirus aumenta la susceptibilidad a la infección bacteriana. Por lo tanto, el tratamiento de infecciones virales puede tener el beneficio adicional de reducir las infecciones bacterianas secundarias.

Predicción del riesgo de exacerbación: datos preliminares del modelo experimental Los datos obtenidos de nuestro modelo experimental nos permitieron evaluar las relaciones entre los marcadores en el momento de la URTI inicial y las medidas de la gravedad de la exacerbación posterior. Los síntomas máximos de las vías respiratorias superiores se correlacionaron con las puntuaciones máximas de las vías respiratorias inferiores (p = 0,0037, r=0,58), recuento de células inflamatorias en esputo (p=0,018, r=0,5) y carga viral en esputo (p=0,014, r=0,51). La caída en el flujo espiratorio máximo en el día 5 se correlacionó con las puntuaciones respiratorias inferiores máximas (p = 0,023, r=-0,47), puntuaciones de disnea (p=0,0079, r=-0,54) y carga viral en esputo (p=0,03, r=-0,45). Los neutrófilos en sangre en el día 5 se correlacionaron con la caída máxima de FEV1 (p = 0,0072, r=-0,55), recuento total de leucocitos en el día 5 con caída máxima en FEV1/FVC (p = 0,04, r = -0,43) y la carga de virus del lavado nasal en el día 5 se correlacionó con la caída máxima del FEV1 (p = 0,0186, r=-0,49). Estos datos sugieren que parámetros como los síntomas, la obstrucción del flujo de aire, los recuentos de leucocitos periféricos y la carga de virus medidos durante una URTI en pacientes con EPOC se correlacionan con los síntomas posteriores de las vías respiratorias inferiores, la obstrucción del flujo de aire y la inflamación de las vías respiratorias y podrían predecir el riesgo de exacerbación. Sin embargo, este estudio se realizó en un pequeño número de pacientes con EPOC de leve a moderada y estos hallazgos deben explorarse en una cohorte más grande de pacientes con un rango más amplio de gravedad de la EPOC con infecciones naturales.

Biomarcadores Las exacerbaciones se definen por el aumento de los síntomas y el diagnóstico depende de una evaluación subjetiva de los síntomas por parte de los pacientes y los proveedores de atención médica. No existen marcadores, ni biológicos ni fisiológicos, que puedan utilizarse para definir una exacerbación. Las exacerbaciones se asocian con la inflamación de las vías respiratorias, pero la medición directa de los marcadores inflamatorios es difícil, ya que el lavado broncoalveolar y la biopsia endobronquial son demasiado invasivos, y el esputo y el aire exhalado se condensan de manera demasiado compleja y requiere mucho tiempo para ser prácticos en la práctica clínica habitual. La sangre se puede obtener fácilmente para la medición de biomarcadores, pero no se ha establecido que los marcadores sistémicos reflejen la inflamación de las vías respiratorias o se correlacionen con los resultados clínicos en las exacerbaciones de la EPOC. Las muestras nasales también son fáciles de obtener y hay datos que muestran que los marcadores inflamatorios nasales se correlacionan con la inflamación de las vías respiratorias inferiores8 y hemos informado que la IL-8 y la IL-6 están elevadas en el lavado nasal después de una infección experimental por rinovirus5. Se han investigado varios biomarcadores como marcadores de exacerbaciones de la EPOC e indicadores de etiologías específicas. La copeptina9 y el amiloide sérico A (SAA)10 se correlacionan con los resultados clínicos en las exacerbaciones de la EPOC, la proteína 10 inducida por interferón (IP-10)11 y la neopterina se han identificado como marcadores potenciales de infecciones respiratorias virales12,13 y la procalcitonina como marcador de infecciones bacterianas. infección14. Sin embargo, ninguno de estos marcadores se ha investigado específicamente como predictores de resultados después de URTI en la EPOC.

Relación entre las URTI virales y las exacerbaciones de la EPOC Los datos de nuestro estudio sugieren que puede ser necesario el tratamiento en el momento de la URTI inicial para prevenir las exacerbaciones inducidas por el virus. Sin embargo, esta estrategia corre el riesgo de tratar las URTI que no progresan a una exacerbación que resulte en un tratamiento excesivo. Solo un estudio ha examinado las exacerbaciones posteriores a las URTI en pacientes con EPOC y encontró que el 43 % de las URTI fueron seguidas de exacerbaciones15. Sin embargo, en este estudio, las URTI se identificaron retrospectivamente a partir de tarjetas de diario de síntomas y, por lo tanto, no se probó que los síntomas fueran causados ​​por una infección viral. Hasta el 75% de los pacientes con EPOC se quejan de síntomas de las vías respiratorias superiores cuando están clínicamente estables16, por lo que los síntomas de las vías respiratorias superiores causados ​​por factores distintos a las infecciones virales habrían debilitado la asociación entre las URTI y las exacerbaciones de la EPOC en este estudio. Es probable que la verdadera asociación sea mayor y solo pueda determinarse mediante la confirmación virológica de la infección. Además, el riesgo de exacerbación después de una URTI viral puede no ser el mismo para todos los pacientes con EPOC, pero puede estar influenciado por factores del huésped como el VEF1, antecedentes de exacerbaciones previas y tabaquismo. Actualmente no hay datos disponibles sobre cómo estos factores pueden influir en el riesgo de exacerbación después de una URTI viral. Todos los estudios hasta la fecha de las exacerbaciones de la EPOC han reclutado pacientes cuando presentan síntomas de una exacerbación. Por lo tanto, se ha perdido la oportunidad de investigar la relación entre una URTI anterior y la exacerbación. El objetivo de este estudio es reclutar una cohorte de pacientes con EPOC e investigarlos cuando desarrollan una URTI para que la relación con una exacerbación posterior pueda examinarse de forma prospectiva.

2) Objetivos del estudio

1. Establecer la proporción de IVRS con etiología viral confirmada en pacientes con EPOC que progresan a una agudización aguda y determinar las etiologías virales específicas.
2. Identificar marcadores clínicos, virales y biológicos que predigan la progresión de una IVRS a una exacerbación y se correlacionen con la gravedad de la exacerbación.
3. Determinar las características clínicas basales que identifican a los pacientes con alto riesgo de desarrollar exacerbaciones tras una IVRS viral.
4. Determinar la frecuencia y los factores de riesgo de infección bacteriana después de URTI viral en pacientes con EPOC.
5. Desarrollar un modelo que combine las características basales de los pacientes, las mediciones clínicas y los biomarcadores que predirán el riesgo de exacerbación después de una URTI viral en pacientes con EPOC.

3) Métodos Sujetos del estudio Se reclutará una cohorte de 100 sujetos con EPOC de la clínica de tórax y alergias del St Mary's Hospital, Paddington, parte de Imperial College Healthcare NHS Trust y clínicas comunitarias dentro de las áreas locales de Westminster, Kensington y Chelsea.

Criterios de inclusión El principal criterio de inclusión son los pacientes de 40 a 85 años con diagnóstico de EPOC confirmado con espirometría.

Criterio de exclusión

• Los participantes que tienen dificultades para entender el inglés, por lo que no podrían responder a los cuestionarios de síntomas.
• Participantes que tienen otra afección médica, como cáncer avanzado, lo que significa que tienen una expectativa de vida de menos de 2 años y, por lo tanto, no podrían completar el seguimiento.
• También se excluirán los participantes a los que les resulte difícil asistir por visitas frecuentes al hospital.

Visita de referencia Después del consentimiento informado, los participantes tendrán una visita de referencia en la que tendrán una caracterización clínica detallada, incluida la documentación del estado de tabaquismo, las comorbilidades, la frecuencia de las exacerbaciones y los medicamentos y la medición de la función pulmonar (FEV1, FVC, FEV1/FVC, PEF, coeficiente de transferencia). Se recolectará esputo, fluido nasal y sangre para la evaluación inicial de la colonización bacteriana y viral y la medición de la inflamación de las vías respiratorias y los biomarcadores. Durante el curso del estudio, los participantes tendrán visitas repetidas con la misma evaluación y muestreo cada 3 meses. El propósito de esto es documentar cualquier cambio en el estado clínico (p. cambio en el estado de tabaquismo) y para asegurar que si ocurre un resfriado/exacerbación habrá una visita estable con la cual comparar los parámetros dentro de los últimos 3 meses.

Después de la visita de referencia, los participantes comenzarán un registro de los síntomas de las vías respiratorias inferiores utilizando la herramienta Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease (EXACT), un nuevo diario de resultados informado por el paciente que ha sido validado en estudios de cohortes de EPOC17. Continuarán con sus medicamentos y atención médica habituales, pero se les recomendará que se comuniquen con los investigadores si desarrollan síntomas de un resfriado o una exacerbación. Serán contactados por teléfono semanalmente en un intento de identificar todos los episodios de aumento de los síntomas respiratorios.

Visita fría Se aconsejará a los sujetos que informen a los investigadores si desarrollan síntomas de una URTI. Cuando esto ocurra, serán vistos dentro de las 24 horas para una "visita en frío"; los detalles de esta visita se muestran a continuación.

Los síntomas de URTI se cuantificarán mediante el cuestionario Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey (WURSS-21)18. El WURSS-21 es una evaluación de la calidad de vida que mide los efectos relacionados con la salud del resfriado común y se ha utilizado para predecir exacerbaciones después de URTI en asmáticos19. Para obtener puntuaciones WURSS-21 en sujetos con EPOC sin resfriado, se administrará WURSS-21 a un subgrupo de sujetos estables durante 14 días consecutivos. Se medirán FEV1, FVC, FEV1,/FVC y PEF y se recolectarán muestras de fluido nasal, esputo inducido y sangre.

Todos los sujetos serán vistos 7 días después de la visita fría con muestreo repetido a menos que desarrollen una exacerbación antes de esto. Como las exacerbaciones se definen por los síntomas y la percepción de los síntomas es subjetiva, el propósito de esta visita será medir marcadores objetivos como la función pulmonar y los marcadores inflamatorios en las muestras clínicas recolectadas. Comparar estos entre los participantes que informan y no informan exacerbaciones proporcionará evidencia más objetiva de que ha ocurrido una exacerbación además de los síntomas.

Visita de exacerbación Cuando los sujetos desarrollan una URTI, se controlarán los síntomas de una exacerbación posterior y, si esto ocurre, tendrán una visita adicional denominada "visita de exacerbación". Si los participantes desarrollan una exacerbación sin una URTI anterior, también serán vistos. Se llevará a cabo una evaluación clínica que incluye examen físico, puntajes de síntomas y espirometría para evaluar la gravedad de la exacerbación y las mismas muestras clínicas que se recolectaron en la visita de frío. Los sujetos tendrán visitas adicionales 2 y 6 semanas después del inicio de la exacerbación con evaluación repetida y muestreo clínico.

Hitos Los pacientes con EPOC tienen un promedio de 1-2 resfriados por año, por lo que reclutar una cohorte de 100 sujetos y seguirlos durante 24 meses para incluir 4 temporadas de actividad máxima del rinovirus debería proporcionar al menos 200 episodios de URTI para evaluar. Luego necesitaremos 6 meses para completar los análisis de laboratorio y analizar los datos.

4) Procedimientos de estudio Frotis de garganta Se utiliza un hisopo con cabeza de algodón estéril y seco para obtener muestras de la faringe para la detección del virus. Esto se realiza con el sujeto sentado. Asegure una iluminación adecuada y use un bajalenguas si es necesario. Retire el hisopo del recipiente con cuidado para asegurarse de que la punta no esté contaminada y frote la cara dorsal de la faringe y el paladar blando, evitando la lengua. Coloque el hisopo en un recipiente seco y congélelo a -80 °C antes del análisis y otro en medio de cultivo bacteriológico.

Nasosorción

El líquido del revestimiento nasal se recogerá mediante el método de matriz de absorción sintética (SAM). Se obtienen volúmenes de fluido de 50-100μL y 50μL son suficientes para medir hasta 20 analitos utilizando la plataforma MSD (http://www.meso-scale.com), que ya hemos utilizado para analizar mediadores solubles en estudios humanos y se pueden obtener placas personalizadas para medir mediadores seleccionados. Se utilizarán tiras de SAM durante 2 minutos en la fosa nasal para obtener muestras repetidas de ELF nasal puro. Este es un procedimiento mínimamente invasivo e indoloro que no requiere anestesia local. Después del muestreo, SAM se colocará en un tubo de filtro giratorio de microcentrífuga de 1 ml que contiene 100 μl de tampón de elución (PBS/albúmina de suero bovino al 1 %/Triton® al 1 %). Para determinar el volumen de fluido obtenido por nasosorción y por tanto la concentración final de mediadores solubles en ELF, se debe conocer el peso de la SAM antes y después del muestreo. Se debe seguir el siguiente procedimiento:

• Registrar el peso seco del SAM (DS)
• Registre el peso vacío seco del tubo de microcentrífuga (DT)
• Registre el peso combinado del tubo de microcentrífuga que contiene SAM en el tampón de elución (CW)
• Calcular y registrar el peso de ELF (mg):

Peso de ELF = CW - (DT + DS + 100) (100 mg es el peso de 100 μL de tampón de elución) El SAM se transportará en hielo seco al laboratorio.

Lavado Nasal

El lavado nasal se realiza mediante la siguiente técnica:

• Procedimiento a ocurrir en la sala de presión negativa en ICRRU
• Se introducen 5 ml de solución salina al 0,9% en una fosa nasal usando una jeringa con el sujeto sentado con la cabeza inclinada hacia atrás.
• La solución salina se mantiene en la nariz durante 5 segundos y luego se sopla en un recipiente estéril. Luego se repite el procedimiento para la otra fosa nasal.
• A continuación, el líquido se divide en alícuotas en tubos de microcentrífuga estériles y se centrifuga para el análisis de las células y los sobrenadantes se congelan a -80 °C.

El líquido de lavado nasal se analizará con PCR para detectar virus respiratorios. Cualquier muestra que sea positiva para rinovirus se analizará más con una PCR cuantitativa para determinar la carga de virus.

Muestreo de sangre Se tomará sangre en la visita inicial para la separación del suero para la medición de marcadores inflamatorios y la medición de la proteína C reactiva y un hemograma completo. Estos serán procesados ​​en los laboratorios de Medicina Respiratoria en el Edificio de la Facultad de Medicina, Campus de St Mary.

La cantidad total de sangre extraída en cada visita sería de 20 ml.

Esputo inducido El esputo se inducirá y procesará mediante protocolos estándar20. Brevemente, los participantes serán premedicados con 200 mg de salbutamol a través de un inhalador de dosis medida y un espaciador de gran volumen y se medirá el FEV1 inicial. Se administrará solución salina al 3 % con un nebulizador ultrasónico DeVilbiss UltraNeb99 en períodos de 2 minutos y se medirá de nuevo el FEV1. Si el FEV1 desciende un 20 %, se suspenderá el procedimiento y se administrará más salbutamol. De lo contrario, se continuará con el procedimiento y se medirá el FEV1 cada 2 minutos hasta que se obtenga una muestra de esputo adecuada. El esputo se procesará dentro de las 2 horas posteriores a la inducción. Se seleccionarán tapones de esputo de la saliva mediante inspección macroscópica de la muestra y se seleccionará una alícuota y se almacenará sin procesar a -80oC para qRT-PCR para la detección de virus. También se guardará una alícuota de esputo para la detección bacteriana. La muestra restante se pesará, se agregará 0,1 % de ditiotreitol (DTT) en una proporción de 4 ml de DTT por 1 g de esputo y la mezcla se agitará y filtrará. Se añadió el mismo volumen de PBS, el filtrado se centrifugó y el sobrenadante se dividió en alícuotas y se almacenó a -80ºC. El sedimento celular se lavará y resuspenderá y se contarán las células para obtener el recuento total de células. Los citospines se prepararán y teñirán con el kit Shandon Diffquick (Thermo Shandon Ltd, Cheshire, Reino Unido), se codificarán y se contarán a ciegas para estudiar el estado y obtener recuentos diferenciales de células. Los recuentos de células se expresarán como un porcentaje de al menos 400 células inflamatorias.

5) Cuestiones reglamentarias Aprobación ética Se obtuvo la aprobación del Comité de Ética de Investigación de East London para este estudio. El estudio se enviará para la evaluación específica del sitio (SSA) en Imperial College Healthcare NHS Trust. El investigador principal requerirá una copia de la carta de aprobación de I+D antes de aceptar participantes en el estudio. El estudio se llevará a cabo de acuerdo con las recomendaciones para los médicos involucrados en la investigación en seres humanos adoptadas por la 18ª Asamblea Médica Mundial, la Declaración de Helsinki de 1964 y revisiones posteriores.

Consentimiento Se solicitará el consentimiento de cada participante para participar en el estudio solo después de que se haya dado una explicación completa, se haya ofrecido un folleto informativo, se haya concedido tiempo para la consideración y cualquier pregunta que los participantes puedan haber respondido. Se obtendrá el consentimiento firmado del participante. Debe respetarse el derecho del participante a negarse a participar sin dar razones. Una vez que el participante ha ingresado al estudio, el médico tiene la libertad de brindar un tratamiento alternativo al especificado en el protocolo en cualquier etapa si considera que es lo mejor para el participante, pero se deben registrar las razones para hacerlo. En estos casos los participantes permanecen dentro del estudio para efectos de seguimiento y análisis de datos. Todos los participantes son libres de retirarse en cualquier momento del protocolo de tratamiento sin dar razones y sin perjuicio del tratamiento posterior.

Confidencialidad El Investigador Jefe y todo el equipo de investigación preservarán la confidencialidad de los participantes en el estudio y respetarán la Ley de Protección de Datos.

Indemnización Imperial College, Londres, como patrocinador de este estudio, tiene pólizas de seguro de daños negligentes y no negligentes que se aplican a este estudio. Estos han sido organizados a través de la Oficina Conjunta de Investigación.

Patrocinador Imperial College London actuará como patrocinador principal de este estudio. Las responsabilidades delegadas se asignarán al fideicomiso del NHS que participe en este estudio.

Financiamiento Luego de una solicitud exitosa al Centro de Investigación Biomédica (BRC) del Imperial Healthcare NHS Trust y el Imperial College, el BRC está financiando este estudio. Los investigadores no recibirán ningún pago adicional por encima de sus salarios normales. A los participantes en el estudio se les reembolsarán los gastos de viaje.

Auditorías e inspecciones El estudio puede estar sujeto a inspección y auditoría por parte del Imperial College London bajo su mandato como patrocinador y otros organismos reguladores para garantizar el cumplimiento de GCP y el Marco de gobernanza de investigación del NHS para la salud y la atención social (2ª edición).

Gestión del estudio La gestión diaria del estudio será coordinada por el Dr. Patrick Mallia, investigador jefe del proyecto.

Política de publicación Nuestra expectativa es que, después del análisis, los datos de este estudio se distribuyan ampliamente entre la comunidad médica y científica. Facilitado con presentaciones en reuniones locales, nacionales e internacionales, esperamos publicar ampliamente en la literatura médica. Además, contamos con un excelente departamento de medios en el Imperial College y publicitamos investigaciones que son de interés público cuando se publican. No se publicará información que identifique a los participantes.

6) Definiciones de eventos adversos Evento adverso (EA): cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de estudio clínico.

Evento adverso grave (SAE): cualquier evento o efecto médico adverso e inesperado que:

• Resultados en la muerte
• Pone en peligro la vida: se refiere a un evento en el que el sujeto estaba en riesgo de muerte en el momento del evento; no se refiere a un evento que hipotéticamente podría haber causado la muerte si fuera más grave
• Requiere hospitalización
• Resulta en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa
• Es una anomalía congénita o defecto de nacimiento

Procedimientos de informe Todos los eventos adversos deben ser informados. Dependiendo de la naturaleza del evento, se deben seguir los procedimientos de notificación a continuación. Cualquier pregunta relacionada con el informe de eventos adversos debe dirigirse al Investigador Jefe en primera instancia.

AA no graves Todos estos eventos, esperados o no, deben registrarse.

AA graves Se debe completar un formulario SAE y enviarlo por fax al investigador principal y al patrocinador dentro de las 24 horas.

Todos los SAE deben informarse al Comité de Ética de Investigación de East London cuando, en opinión del Investigador Jefe, el evento fue:

• 'relacionado', es decir, resultado de la administración de cualquiera de los procedimientos de investigación; y
• 'inesperado', es decir, un evento que no figura en el protocolo como una ocurrencia esperada

Los informes de SAE relacionados e inesperados deben enviarse a ética, al patrocinador y a la oficina de I+D dentro de los 15 días posteriores a que el investigador jefe se dé cuenta del evento, utilizando el formulario NRES SAE para estudios que no son IMP.

Detalles de contacto para reportar SAEs Fax: 020 7262 8913 para la atención del Dr. Patrick Mallia Tel: 020 7594 3751 (lunes a viernes 09.00 - 17.00)

7) Historiales Nuestro grupo tiene un historial establecido de investigación de alta calidad en el campo de las infecciones virales en el asma y la EPOC. Hemos establecido protocolos para la detección por PCR de virus respiratorios, PCR cuantitativa para rinovirus y hemos colaborado con el Imperial College Healthcare NHS Trust Microbiology Laboratory para cultivos bacterianos semicuantitativos. Hemos establecido protocolos y experiencia en la medición de mediadores inflamatorios en fluidos nasales y sobrenadantes de esputo y estamos desarrollando experiencia en el uso de la plataforma MSD. El Dr. Elkin tiene experiencia en el reclutamiento de cohortes de pacientes con EPOC para ensayos clínicos longitudinales.

8) Impacto esperado Este estudio será el primero en determinar la relación entre las IVRS virales y las exacerbaciones en pacientes con EPOC. Establecerá factores clínicos y biomarcadores que predicen el riesgo de exacerbación tras una IVRA. Los datos obtenidos serán de gran interés para la industria farmacéutica y los investigadores clínicos, ya que abrirán el camino para los ensayos de terapias antivirales para las exacerbaciones de la EPOC inducidas por virus.