Fase Ib, dosiseskaleringsundersøgelse af oral LDE225 i kombination med BKM120 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige voksne patienter (> 18 år)
2. Patienter med histologisk/cytologisk bekræftet diagnose af følgende fremskredne tumorer, der er udviklet på trods af standardbehandling, eller som ikke har nogen tilgængelige etablerede behandlinger: metastatisk brystkræft, pancreas-adenokarcinom, metastatisk CRC eller recidiverende GBM vil blive inkluderet.
3. Levering af en arkivtumorprøve til et Novartis udpeget laboratorium til molekylær profilering. Det tumormateriale, der indsendes til disse analyser, kan være opnået på et hvilket som helst tidspunkt under patientens sygdomsforløb.
4. Målbar sygdom vurderet af RECIST 1.1 for ikke-GBM-tumorer og ved RANO-kriterier for GBM.
5. ECOG (WHO) præstationsstatus 0-2
6. Tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion
7. Patienten er i stand til at sluge og beholde oral medicin
8. Negativ serumgraviditetstest; ikke-ammende eller postmenopausale kvinder.

Ekskluderingskriterier:

1. Brug af andre forsøgslægemidler inden for 30 dage efter tilmelding eller 5 halveringstider efter tilmelding, alt efter hvad der er længst. 2. Historie om overfølsomhed over for LDE225, BKM120 eller over for lægemidler af lignende kemiske klasser.

3.Patienten har modtaget tidligere behandling med PI3K-hæmmere og/eller glattede hæmmere.

4.Patienter med recidiverende GBM, som har modtaget strålebehandling inden for 3 måneder efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

5.Patienter med primær CNS-tumor (undtagen tilbagevendende GBM), ukontrolleret eller symptomatisk CNS-metastase. Imidlertid kan patienter med kontrollerede, asymptomatiske eller med resekerede CNS-metastaser uden radiologiske tegn på sygdom eller med stabil hjernemetastase uden progression være berettigede.

6.Patienter, der har neuromuskulære lidelser eller er i samtidig behandling med lægemidler, der er anerkendt for at forårsage rhabdomyolyse, såsom HMG CoA-hæmmere (statiner), clofibrat og gemfibrozil. Hvis det er vigtigt, at patienten forbliver på et statin for at kontrollere hyperlipidæmi, må kun Pravastatin anvendes med ekstra forsigtighed.

7. Patienter, som kræver brug af warfarin (substrat af CYP2C9), kan ikke optages, da LDE225 og BKM120 er kompetitive hæmmere af CYP2C9 baseret på in vitro-data.

8.Patienten bliver i øjeblikket behandlet med lægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, som ikke kan seponeres eller skiftes til en anden medicin 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og i undersøgelsens varighed.

9.Patienten har en score ≥12 på PHQ-9-spørgeskemaet. En normal evaluering fra en psykiater eller psykolog kan tilsidesætte denne udelukkelse).

10.Patienter, der vælger svar på "1", "2" eller "3" til spørgsmål nummer 9 på PHQ-9-spørgeskemaet vedrørende potentiale for selvmordstanker eller -forestillinger (uafhængig af den samlede score for PHQ-9), (a normal vurdering af en psykiater eller psykolog kan tilsidesætte denne udelukkelse).

11.Patienten har en GAD-7 humørskala-score ≥ 15, (en normal evaluering foretaget af en psykiater eller psykolog kan tilsidesætte denne udelukkelse) 12.Patienten har en dokumenteret sygehistorie med eller aktiv svær depressionsepisode, bipolar lidelse (I eller II) , obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller forestillinger eller mordstanker (f.eks. risiko for at skade sig selv eller andre) 13. Patienten har ≥CTCAE grad 3 angst 14. Aktuel sygehistorie med følgende:

• Brug af pacemaker
• Anamnese med eller tilstedeværelse af klinisk signifikant ventrikulær eller atriel takyarytmi
• Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 45 slag i minuttet)
• Anamnese med klinisk dokumenteret myokardieinfarkt
• Anamnese med ustabil angina pectoris

• Anamnese med kendte strukturelle abnormiteter (dvs. kardiomyopati) 15. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom 16. Klinisk signifikant abnorm EKG 17. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)

  21.Patienter modtager i øjeblikket stigende eller kronisk behandling med kortikosteroider ((≥ den antiinflammatoriske styrke af 4 mg dexamethason) eller et andet immunsuppressivt middel.

  22.Patienten er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoetin, hvis den påbegyndes før indskrivning, kan fortsættes. før påbegyndelse af studiemedicin eller som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci, knoglemarvs- og organfunktioner) 24.Patienten har svækkelse af mave-tarm-funktionen (GI) eller mave-tarm-sygdom, som kan betydeligt ændre absorptionen af ​​LDE225 og BKM120 (f.eks. colitis ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion) 25.Patienten har en kendt historie med HIV-infektion (test er ikke obligatorisk)

ÆNDRINGSFORSLAG 1 ÆNDRINGER:

Inklusionskriterier:

3. Levering af en arkivtumorprøve til et Novartis udpeget laboratorium til molekylær profilering. Det accepteres, at det muligvis ikke er muligt at få alle prøver før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Det er også accepteret, at det muligvis ikke er muligt at få en prøve (f.eks. hvis der ikke findes tilstrækkelig prøve), og i denne situation bør inklusion af patienten diskuteres med Novartis (da dette muligvis ikke gør en patient uegnet).

Ekskluderingskriterier:

5. Patienter med primær CNS-tumor (undtagen tilbagevendende GBM), ukontrolleret eller symptomatisk CNS-metastase. Patienter med kontrollerede, asymptomatiske eller med resekerede CNS-metastaser uden radiologiske tegn på sygdom eller med stabil hjernemetastase uden progression kan dog være berettigede. Patienten skal have gennemført enhver tidligere behandling for CNS-metastaser (inklusive strålebehandling og/eller kirurgi) ≥ 28 dage (> 14 dage for stereotaktisk strålekirurgi).

9. Patienten har en score ≥12 på PHQ-9-spørgeskemaet. En normal vurdering af en psykiater kan tilsidesætte denne udelukkelse.

10.Patienter, der vælger svar på "1", "2" eller "3" til spørgsmål nummer 9 på PHQ-9-spørgeskemaet vedrørende potentiale for selvmordstanker eller -forestillinger (uafhængig af den samlede score for PHQ-9), (a normal vurdering af en psykiater kan tilsidesætte denne udelukkelse).

11.Patienten har en GAD-7 humørskala score ≥ 15, (en normal evaluering af en psykiater kan tilsidesætte denne udelukkelse)

ÆNDRINGSFORSLAG 2 ÆNDRINGER:

Opdaterede inklusionskriterier:

3. Revideret for at specificere de grupper af patienter, der vil indgå i dosiseskalerings- og dosisudvidelsesdelene (NY tumortype tilføjet her): Patienter med histologisk/cytologisk bekræftet diagnose af følgende fremskredne tumorer, der er udviklet trods standardbehandling eller som har ingen tilgængelige etablerede behandlinger: fire grupper af patienter under dosiseskaleringsdelen: metastatisk brystkræft, fremskreden pancreas adenocarcinom, metastatisk CRC eller recidiverende GBM og fem grupper under dosisudvidelsesdelen: tredobbelt negativ metastatisk brystkræft, hormonreceptor positiv (ER+/PR+) , og Her2-) metastatisk brystkræft, recidiverende GBM, GASTRIC/GASTROØSOPHAGEAL JUNCTION CANCER, fremskreden pancreas adenocarcinom eller metastatisk CRC vil blive inkluderet.

6. ECOG (WHO) præstationsstatus 0-2. TILFØJET "gælder kun for patienter, der er tilmeldt den originale og ændring 1 protokol versioner." 7. To sub-kugler opdateret: Kalium og calcium, inden for normalgrænser for institutionen. Værdier uden for området bør være klinisk ubetydelige. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN og 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min (bestemt ved at indtaste serumkreatininresultatet i Cockcroft-Gault-formlen).

9. NYT inklusionskriterium: Tilbagevendende GBM-patient har en Karnofsky-præstationsstatus (KPS)-score ≥ 70.

10. NYT inklusionskriterium: ECOG (WHO) præstationsstatus 0-1 (gælder kun patienter, der er indskrevet under ændring 2 og senere protokolversioner).

Opdaterede ekskluderingskriterier:

12. Patienten har en score ≥12 på PHQ-9-spørgeskemaet. FJERNET "En normal evaluering foretaget af en psykiater kan tilsidesætte denne udelukkelse." 13.Patienter, der vælger svar på "1", "2" eller "3" på spørgsmål nummer 9 på PHQ-9-spørgeskemaet vedrørende potentiale for selvmordstanker eller -forestillinger (uafhængig af den samlede score for PHQ-9). FJERNET "En normal evaluering foretaget af en psykiater kan tilsidesætte denne udelukkelse." 14. Patienten har en GAD-7 humørskala score ≥ 15. FJERNET "En normal evaluering foretaget af en psykiater kan tilsidesætte denne udelukkelse." 15. Patienten har en dokumenteret sygehistorie eller en aktiv alvorlig depressionsepisode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller tanker. TILFØJET "eller mordforestillinger (f.eks. risiko for at gøre skade på sig selv eller andre), eller patienter med aktive alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret i henhold til DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. udgave) er ikke kvalificerede. Bemærk: For patienter med psykotrope behandlinger, der er i gang ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående 6 uger før start af studielægemidlet." 23. FJERNET omtale af termen "Dobbeltbarrieremetode" under "Mandlig patient" sektion 27. Patient, der har modtaget kemoterapi, målrettet behandling eller immunterapi ≤ 3 uger (6 uger for nitrosourea eller mitomycin-C; eller 6 uger for monoklonale antistoffer, hvis der er mistanke om overførselseffekter; 1 uge for hormonbehandling mod kræft) før start af undersøgelseslægemidlet eller som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci, knoglemarv og organfunktioner). TILFØJET afklaring vedrørende udvaskningsperioden for monoklonale antistoffer.