Phase Ib, Dosiseskalationsstudie mit oralem LDE225 in Kombination mit BKM120 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche erwachsene Patienten (> 18 Jahre)
2. Patienten mit histologisch/zytologisch bestätigter Diagnose der folgenden fortgeschrittenen Tumoren, die trotz Standardtherapie fortgeschritten sind oder für die keine etablierten Behandlungen verfügbar sind: metastasierter Brustkrebs, Pankreas-Adenokarzinom, metastasiertes CRC oder rezidivierendes GBM werden eingeschlossen.
3. Bereitstellung einer archivierten Tumorprobe an ein von Novartis benanntes Labor zur molekularen Profilerstellung. Das für diese Analysen eingereichte Tumormaterial kann zu jedem Zeitpunkt im Krankheitsverlauf des Patienten gewonnen worden sein.
4. Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 für Nicht-GBM-Tumoren und gemäß RANO-Kriterien für GBM.
5. ECOG (WHO) Leistungsstatus 0-2
6. Ausreichende Knochenmark- und Organfunktion
7. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
8. Schwangerschaftstest im Serum negativ; nicht stillende oder postmenopausale Frauen.

Ausschlusskriterien:

1. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung oder 5 Halbwertszeiten nach der Registrierung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. 2. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen LDE225, BKM120 oder Medikamente ähnlicher chemischer Klassen.

3. Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit PI3K-Inhibitoren und/oder Smoothened-Inhibitoren erhalten.

4. Patienten mit rezidivierendem GBM, die innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten haben.

5. Patienten mit primärem ZNS-Tumor (außer rezidivierendem GBM), unkontrollierter oder symptomatischer ZNS-Metastasierung. Allerdings können Patienten mit kontrollierten, asymptomatischen oder mit resezierten ZNS-Metastasen ohne radiologische Anzeichen einer Erkrankung oder mit stabilen Hirnmetastasen ohne Progression in Frage kommen.

6. Patienten, die neuromuskuläre Erkrankungen haben oder gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen eine Rhabdomyolyse verursachen, wie HMG-CoA-Inhibitoren (Statine), Clofibrat und Gemfibrozil. Wenn der Patient zur Kontrolle der Hyperlipidämie unbedingt ein Statin einnehmen muss, darf nur Pravastatin mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

7. Patienten, die Warfarin (Substrat von CYP2C9) benötigen, können nicht aufgenommen werden, da LDE225 und BKM120 basierend auf In-vitro-Daten kompetitive Inhibitoren von CYP2C9 sind.

8. Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 / 5 sind, die 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden können.

9. Der Patient hat eine Punktzahl von ≥ 12 auf dem PHQ-9-Fragebogen. Eine normale Beurteilung durch einen Psychiater oder Psychologen kann diesen Ausschluss außer Kraft setzen).

10. Patienten, die die Antworten „1“, „2“ oder „3“ auf Frage Nr. 9 des PHQ-9-Fragebogens zum Potenzial für Suizidgedanken oder -gedanken auswählen (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9), (a eine normale Untersuchung durch einen Psychiater oder Psychologen kann diesen Ausschluss außer Kraft setzen).

11. Der Patient hat einen GAD-7-Stimmungsskalenwert ≥ 15 (eine normale Beurteilung durch einen Psychiater oder Psychologen kann diesen Ausschluss außer Kraft setzen). , Zwangsstörungen, Schizophrenie, Selbstmordversuche oder -gedanken in der Vorgeschichte oder Mordgedanken (z. Gefahr, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen) 13. Der Patient hat Angstzustände ≥ CTCAE-Grad 3 14. Aktuelle Krankengeschichte der folgenden:

• Verwendung eines Herzschrittmachers
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch signifikanten ventrikulären oder atrialen Tachyarrhythmie
• Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 45 Schläge pro Minute)
• Vorgeschichte eines klinisch dokumentierten Myokardinfarkts
• Geschichte der instabilen Angina pectoris

• Anamnese bekannter struktureller Anomalien (d. h. Kardiomyopathie) 15.Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung 16.Klinisch signifikantes abnormales EKG 17.Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)

  21. Die Patienten erhalten derzeit eine zunehmende oder chronische Behandlung mit Kortikosteroiden ((≥ der entzündungshemmenden Potenz von 4 mg Dexamethason) oder einem anderen immunsuppressiven Mittel.

  22. Der Patient wurde mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments behandelt. Eine Erythropoetin- oder Darbepoetin-Therapie kann fortgesetzt werden, wenn sie vor der Aufnahme begonnen wurde vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben (Ausnahmen sind Alopezie, Knochenmark und Organfunktionen) die Resorption von LDE225 und BKM120 verändern (z. B. Colitis ulcerosa, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)

ÄNDERUNG 1 ÄNDERUNGEN:

Einschlusskriterien:

3. Bereitstellung einer archivierten Tumorprobe an ein von Novartis benanntes Labor zur molekularen Profilerstellung. Es wird akzeptiert, dass es möglicherweise nicht möglich ist, alle Proben vor Beginn der Studienbehandlung zu erhalten. Es wird auch akzeptiert, dass es möglicherweise nicht möglich ist, eine Probe zu erhalten (z. B. wenn keine ausreichende Probe vorhanden ist), und in dieser Situation sollte der Einschluss des Patienten mit Novartis besprochen werden (da dies einen Patienten möglicherweise nicht ausschließt).

Ausschlusskriterien:

5. Patienten mit primärem ZNS-Tumor (außer rezidivierendem GBM), unkontrollierter oder symptomatischer ZNS-Metastasierung. Allerdings können Patienten mit kontrollierten, asymptomatischen oder mit resezierten ZNS-Metastasen ohne radiologischen Nachweis der Erkrankung oder mit stabilen Hirnmetastasen ohne Progression in Frage kommen. Der Patient muss eine vorherige Behandlung von ZNS-Metastasen (einschließlich Strahlentherapie und/oder Operation) ≥ 28 Tage (> 14 Tage für stereotaktische Radiochirurgie) abgeschlossen haben.

9. Der Patient hat eine Punktzahl ≥12 auf dem PHQ-9-Fragebogen. Eine normale Beurteilung durch einen Psychiater kann diesen Ausschluss außer Kraft setzen.

10. Patienten, die die Antworten „1“, „2“ oder „3“ auf Frage Nr. 9 des PHQ-9-Fragebogens zum Potenzial für Suizidgedanken oder -gedanken auswählen (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9), (a eine normale Untersuchung durch einen Psychiater kann diesen Ausschluss außer Kraft setzen).

11. Der Patient hat einen GAD-7-Stimmungsskalenwert ≥ 15 (eine normale Bewertung durch einen Psychiater kann diesen Ausschluss außer Kraft setzen)

ÄNDERUNG 2 ÄNDERUNGEN:

Aktualisierte Einschlusskriterien:

3. Überarbeitet, um die Patientengruppen zu spezifizieren, die in die Dosiseskalations- und Dosiserweiterungsteile aufgenommen werden (NEUE Tumorart hier hinzugefügt): Patienten mit histologisch/zytologisch bestätigter Diagnose der folgenden fortgeschrittenen Tumoren, die trotz Standardtherapie fortgeschritten sind oder sind keine verfügbaren etablierten Behandlungen: vier Patientengruppen während des Dosiseskalationsteils: metastasierter Brustkrebs, fortgeschrittenes Adenokarzinom des Pankreas, metastasiertes CRC oder rezidivierendes GBM und fünf Gruppen während des Dosisexpansionsteils: dreifach negativer metastasierender Brustkrebs, Hormonrezeptor-positiv (ER+/PR+ , und Her2-) metastasierendem Brustkrebs, rezidivierendem GBM, MAGSTRISCHEM/GASTROÖSOPHAGEALEM ÜBERGANGSKREBS, fortgeschrittenem Adenokarzinom des Pankreas oder metastasierendem CRC eingeschlossen.

6. ECOG (WHO) Leistungsstatus 0-2. HINZUGEFÜGT „gilt nur für Patienten, die unter den Protokollversionen Original und Änderung 1 eingeschrieben sind.“ 7. Zwei Unterpunkte aktualisiert: Kalium und Kalzium, innerhalb der normalen Grenzen für die Institution. Werte außerhalb des Bereichs sollten klinisch unbedeutend sein. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN und 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (bestimmt durch Eingabe des Serum-Kreatinin-Ergebnisses in die Cockcroft-Gault-Formel).

9. NEU Einschlusskriterium: Patient mit rezidivierendem GBM hat einen Karnofsky Performance Status (KPS) Score ≥ 70.

10. NEU Einschlusskriterium: ECOG (WHO) Leistungsstatus 0-1 (gilt nur für Patienten, die unter Änderung 2 und späteren Protokollversionen aufgenommen wurden).

Aktualisierte Ausschlusskriterien:

12. Der Patient hat eine Punktzahl von ≥ 12 auf dem PHQ-9-Fragebogen. ENTFERNT "Eine normale Beurteilung durch einen Psychiater kann diesen Ausschluss außer Kraft setzen." 13. Patienten, die die Antworten „1“, „2“ oder „3“ auf Frage Nr. 9 des PHQ-9-Fragebogens zum Potenzial für Suizidgedanken oder -gedanken auswählen (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9). ENTFERNT "Eine normale Beurteilung durch einen Psychiater kann diesen Ausschluss außer Kraft setzen." 14. Der Patient hat einen GAD-7-Stimmungsskalenwert ≥ 15. ENTFERNT "Eine normale Beurteilung durch einen Psychiater kann diesen Ausschluss außer Kraft setzen." fünfzehn. Der Patient hat eine dokumentierte Krankengeschichte oder aktive Episode einer schweren Depression, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Geschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken. HINZUGEFÜGT "oder Mordgedanken (z. Risiko, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert gemäß DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe) sind nicht förderfähig. Hinweis: Bei Patienten mit psychotroper Behandlung zu Beginn der Studie sollten die Dosis und das Schema nicht innerhalb der letzten 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation geändert werden. 23. Erwähnung des Begriffs „Doppelbarrierenmethode“ in Abschnitt 27 „männlicher Patient“ ENTFERNT. Patient, der eine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie ≤ 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C; oder 6 Wochen für monoklonale Antikörper, wenn Verschleppungseffekte vermutet werden; 1 Woche für eine hormonelle Krebstherapie) vor Beginn des Studienmedikaments erhalten hat oder die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht bis Grad 1 oder besser erholt haben (Ausnahmen sind Alopezie, Knochenmark und Organfunktionen). HINZUGEFÜGTE Klarstellung bezüglich der Auswaschphase für monoklonale Antikörper.