Fáze Ib, studie eskalace dávky perorálního LDE225 v kombinaci s BKM120 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí muži nebo ženy (> 18 let)
2. Budou zahrnuti pacienti s histologicky/cytologicky potvrzenou diagnózou následujících pokročilých nádorů, které progredovaly navzdory standardní léčbě nebo které nemají dostupnou zavedenou léčbu: metastazující karcinom prsu, adenokarcinom pankreatu, metastatický CRC nebo recidivující GBM.
3. Poskytnutí archivního vzorku nádoru laboratoři určené Novartisem pro molekulární profilování. Nádorový materiál předložený pro tyto analýzy mohl být získán kdykoli v průběhu pacientova onemocnění.
4. Měřitelné onemocnění hodnocené podle RECIST 1.1 pro non-GBM nádory a podle kritérií RANO pro GBM.
5. Stav výkonnosti podle ECOG (WHO) 0-2
6. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů
7. Pacient je schopen polykat a uchovávat perorální léky
8. Negativní těhotenský test v séru; nekojící ženy nebo ženy po menopauze.

Kritéria vyloučení:

1.Užití jiných hodnocených léků do 30 dnů od zařazení nebo 5 poločasů od zařazení, podle toho, co je delší. 2.Historie přecitlivělosti na LDE225, BKM120 nebo na léky podobných chemických tříd.

3. Pacient byl dříve léčen inhibitory PI3K a/nebo uhlazenými inhibitory.

4. Pacienti s recidivující GBM, kteří podstoupili radioterapii do 3 měsíců od zahájení studijní léčby.

5. Pacienti s primárním nádorem CNS (kromě recidivujícího GBM), nekontrolovanými nebo symptomatickými metastázami do CNS. Nicméně pacienti s kontrolovanými, asymptomatickými nebo resekovanými metastázami do CNS bez radiologického průkazu onemocnění nebo se stabilní mozkovou metastázou bez progrese mohou být vhodní.

6. Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy nebo jsou souběžně léčeni léky, o kterých je známo, že způsobují rhabdomyolýzu, jako jsou inhibitory HMG CoA (statiny), klofibrát a gemfibrozil. Pokud je nezbytné, aby pacient zůstal na statinu ke kontrole hyperlipidemie, lze pouze pravastatin používat se zvýšenou opatrností.

7. Pacienti, kteří vyžadují použití warfarinu (substrát CYP2C9), nemohou být zařazeni, protože LDE225 a BKM120 jsou kompetitivními inhibitory CYP2C9 na základě údajů in vitro.

8. Pacient je v současné době léčen léky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, které nelze vysadit nebo přejít na jinou medikaci 7 dní před zahájením studijní léčby a po dobu trvání studie.

9. Pacient má skóre ≥12 v dotazníku PHQ-9. Normální hodnocení psychiatrem nebo psychologem může toto vyloučení zrušit).

10. Pacienti, kteří vyberou odpovědi „1“, „2“ nebo „3“ na otázku číslo 9 v dotazníku PHQ-9 týkající se potenciálu pro sebevražedné myšlenky nebo myšlenky (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9), (a normální hodnocení psychiatrem nebo psychologem může toto vyloučení zrušit).

11. Pacient má skóre na stupnici nálady GAD-7 ≥ 15, (normální hodnocení psychiatrem nebo psychologem může toto vyloučení překonat) 12. Pacient má zdokumentovanou anamnézu nebo aktivní epizodu velké deprese, bipolární poruchu (I nebo II) obsedantně kompulzivní porucha, schizofrenie, sebevražedné pokusy nebo sebevražedné myšlenky v anamnéze nebo vražedné myšlenky (např. riziko ublížení sobě nebo jiným) 13. Pacient má úzkost ≥CTCAE stupně 3 14. Současná anamnéza:

• Použití kardiostimulátoru
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky významné ventrikulární nebo síňové tachyarytmie
• Klinicky významná klidová bradykardie (< 45 tepů za minutu)
• Anamnéza klinicky zdokumentovaného infarktu myokardu
• Anamnéza nestabilní anginy pectoris

• Historie známých strukturálních abnormalit (tj. kardiomyopatie) 15. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění 16. Klinicky významné abnormální EKG 17. Ejekční frakce levé komory (LVEF)

  21. Pacienti v současné době dostávají zvýšenou nebo chronickou léčbu kortikosteroidy ((≥ protizánětlivá účinnost 4 mg dexametazonu) nebo jiným imunosupresivním prostředkem.

  22. Pacient byl léčen jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 týdny před zahájením studie. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena před zařazením do studie, může pokračovat. před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezlepšili na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecii, kostní dřeň a orgánové funkce) 24. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci LDE225 a BKM120 (např. ulcerózní kolitida, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva) 25. Pacient má v anamnéze infekci HIV (testování není povinné)

DODATEK 1 ZMĚNY:

Kritéria pro zařazení:

3. Poskytnutí archivního vzorku nádoru laboratoři určené Novartisem pro molekulární profilování. Připouští se, že nemusí být možné získat všechny vzorky před zahájením studijní léčby. Rovněž se uznává, že nemusí být možné získat vzorek (např. pokud neexistuje dostatečný vzorek), a v této situaci by mělo být zařazení pacienta projednáno se společností Novartis (protože to nemusí způsobit, že pacient nebude způsobilý).

Kritéria vyloučení:

5. Pacienti s primárním nádorem CNS (kromě recidivujícího GBM), nekontrolovanými nebo symptomatickými metastázami do CNS. Nicméně pacienti s kontrolovanými, asymptomatickými nebo resekovanými metastázami do CNS bez radiologických známek onemocnění nebo se stabilní mozkovou metastázou bez progrese mohou být vhodní. Pacient musí absolvovat jakoukoli předchozí léčbu metastáz do CNS (včetně radioterapie a/nebo chirurgického zákroku) ≥ 28 dnů (> 14 dnů u stereotaktické radiochirurgie).

9. Pacient má skóre ≥12 v dotazníku PHQ-9. Normální hodnocení psychiatrem může toto vyloučení zrušit.

10. Pacienti, kteří vyberou odpovědi „1“, „2“ nebo „3“ na otázku číslo 9 v dotazníku PHQ-9 týkající se potenciálu pro sebevražedné myšlenky nebo myšlenky (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9), (a normální hodnocení psychiatrem může toto vyloučení zrušit).

11. Pacient má skóre na stupnici nálady GAD-7 ≥ 15 (normální hodnocení psychiatrem může toto vyloučení převážit)

DODATEK 2 ZMĚNY:

Aktualizovaná kritéria pro zařazení:

3. Upraveno za účelem upřesnění skupin pacientů, kteří budou zahrnuti do částí eskalace a expanze dávek (zde přidán NOVÝ typ nádoru): Pacienti s histologicky/cytologicky potvrzenou diagnózou následujících pokročilých nádorů, které progredovaly navzdory standardní léčbě nebo u kterých došlo žádná dostupná zavedená léčba: čtyři skupiny pacientů během části s eskalací dávky: metastatický karcinom prsu, pokročilý adenokarcinom pankreatu, metastatický CRC nebo recidivující GBM a pět skupin během části s rozšířením dávky: trojnásobně negativní metastatický karcinom prsu, pozitivní hormonální receptor (ER+/PR+ a Her2-) metastazující karcinom prsu, recidivující GBM, KARCINA GASTRIC/GASTROESOFAGEÁLNÍHO JUNKCE, pokročilý adenokarcinom pankreatu nebo metastatický CRC.

6. Stav výkonnosti ECOG (WHO) 0-2. DOPLNĚNO "platí pouze pro pacienty zapsané v rámci původní verze protokolu a verze protokolu 1." 7. Aktualizovány dvě dílčí odrážky: Draslík a vápník v rámci normálních limitů pro instituci. Hodnoty mimo rozsah by měly být klinicky nevýznamné. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN a 24hodinová clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (určeno zadáním výsledku sérového kreatininu do Cockcroft-Gaultova vzorce).

9. NOVÉ Kritérium zařazení: Pacient s recidivující GBM má skóre Karnofského výkonnostního stavu (KPS) ≥ 70.

10. NOVÉ Kritérium zařazení: ECOG (WHO) výkonnostní stav 0-1 (platí pouze pro pacienty zařazené podle dodatku 2 a všech pozdějších verzí protokolu).

Aktualizovaná kritéria vyloučení:

12. Pacient má skóre ≥12 v dotazníku PHQ-9. ODSTRANĚNO "Normální hodnocení psychiatrem může toto vyloučení zrušit." 13. Pacienti, kteří vyberou odpovědi „1“, „2“ nebo „3“ na otázku číslo 9 v dotazníku PHQ-9 týkající se potenciálu pro sebevražedné myšlenky nebo myšlenky (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9). ODSTRANĚNO "Normální hodnocení psychiatrem může toto vyloučení zrušit." 14. Pacient má skóre na stupnici nálady GAD-7 ≥ 15. ODSTRANĚNO "Normální hodnocení psychiatrem může toto vyloučení zrušit." 15. Pacient má zdokumentovanou anamnézu nebo aktivní epizodu velké deprese, bipolární poruchu (I nebo II), obsedantně kompulzivní poruchu, schizofrenii, v anamnéze sebevražedné pokusy nebo myšlenky. PŘIDÁNO „nebo vražedné myšlenky (např. riziko ublížení sobě nebo jiným) nebo pacienti s aktivními těžkými poruchami osobnosti (definovanými podle DSM-IV, Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, 4. vydání) nejsou způsobilí. Poznámka: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na začátku studie by dávka a schéma neměly být upravovány během předchozích 6 týdnů před zahájením podávání studovaného léku." 23. ODSTRANĚNA zmínka o termínu „Metoda dvojité bariéry“ v části „Mužský pacient“ v části 27. Pacient, který podstoupil chemoterapii, cílenou terapii nebo imunoterapii ≤ 3 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin-C; nebo 6 týdnů pro monoklonální protilátky, pokud je podezření na přenosové účinky; 1 týden pro hormonální protinádorovou léčbu) před zahájením studie léku nebo kteří se nezotabili na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecii, kostní dřeň a orgánové funkce). DOPLNĚNO objasnění týkající se vymývacího období pro monoklonální protilátky.