Estudio de fase Ib de aumento de dosis de LDE225 oral en combinación con BKM120 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Pacientes adultos masculinos o femeninos (> 18 años)
2. Se incluirán pacientes con diagnóstico histológico/citológico confirmado de los siguientes tumores avanzados que han progresado a pesar de la terapia estándar o que no tienen tratamientos establecidos disponibles: cáncer de mama metastásico, adenocarcinoma pancreático, CCR metastásico o GBM recurrente.
3. Suministro de una muestra tumoral de archivo a un laboratorio designado por Novartis para el perfil molecular. El material tumoral enviado para estos análisis puede haberse obtenido en cualquier momento durante el curso de la enfermedad del paciente.
4. Enfermedad medible evaluada por RECIST 1.1 para tumores que no son GBM y por criterios RANO para GBM.
5. Estado funcional ECOG (OMS) 0-2
6. Función adecuada de la médula ósea y los órganos.
7. El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.
8. Prueba de embarazo en suero negativa; mujeres no lactantes o posmenopáusicas.

Criterio de exclusión:

1. Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 30 días posteriores a la inscripción o 5 vidas medias posteriores a la inscripción, lo que sea más largo. 2.Historia de hipersensibilidad a LDE225, BKM120 oa fármacos de clases químicas similares.

3. El paciente ha recibido tratamiento previo con inhibidores de PI3K y/o inhibidores suavizados.

4.Pacientes con GBM recurrente que hayan recibido radioterapia dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

5.Pacientes con tumor primario del SNC (excepto GBM recurrente), metástasis del SNC no controlada o sintomática. Sin embargo, los pacientes con metástasis del SNC controladas, asintomáticas o resecadas sin evidencia radiológica de enfermedad o con metástasis cerebrales estables sin progresión pueden ser elegibles.

6.Pacientes que tienen trastornos neuromusculares o están en tratamiento concomitante con medicamentos que se sabe que causan rabdomiólisis, como los inhibidores de la HMG CoA (estatinas), clofibrato y gemfibrozilo. Si es esencial que el paciente permanezca con una estatina para controlar la hiperlipidemia, solo se puede usar pravastatina con especial precaución.

7. Los pacientes que requieren el uso de warfarina (sustrato de CYP2C9) no pueden inscribirse porque LDE225 y BKM120 son inhibidores competitivos de CYP2C9 según datos in vitro.

8. El paciente está siendo tratado actualmente con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4/5, que no se pueden suspender ni cambiar a un medicamento diferente 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio y durante la duración del estudio.

9.El paciente tiene una puntuación ≥12 en el cuestionario PHQ-9. Una evaluación normal por parte de un psiquiatra o psicólogo puede anular esta exclusión).

10. Pacientes que seleccionan respuestas de "1", "2" o "3" a la pregunta número 9 en el cuestionario PHQ-9 con respecto a la posibilidad de pensamientos o ideas suicidas (independientemente de la puntuación total del PHQ-9), (a la evaluación normal por parte de un psiquiatra o psicólogo puede anular esta exclusión).

11. El paciente tiene una puntuación en la escala del estado de ánimo GAD-7 ≥ 15 (una evaluación normal realizada por un psiquiatra o psicólogo puede anular esta exclusión) 12. El paciente tiene antecedentes médicos documentados o un episodio activo de depresión mayor, trastorno bipolar (I o II) , trastorno obsesivo compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intentos o ideación suicida, o ideación homicida (p. riesgo de hacerse daño a sí mismo o a otros) 13. El paciente tiene ≥ CTCAE grado 3 de ansiedad 14. Historial médico actual de lo siguiente:

• Uso de un marcapasos
• Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular o auricular clínicamente significativa
• Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 45 latidos por minuto)
• Antecedentes de infarto de miocardio clínicamente documentado.
• Historia de angina de pecho inestable

• Antecedentes de anomalías estructurales conocidas (es decir, cardiomiopatía) 15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa 16. ECG anormal clínicamente significativo 17. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)

  21. Los pacientes están recibiendo actualmente un tratamiento creciente o crónico con corticosteroides ((≥ la potencia antiinflamatoria de 4 mg de dexametasona) u otro agente inmunosupresor.

  22. El paciente ha sido tratado con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició antes de la inscripción, puede continuarse 23. Paciente que ha recibido quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia ≤ 3 semanas (6 semanas para nitrosourea, mitomicina-C o anticuerpos monoclonales; 1 semana para terapia hormonal contra el cáncer) antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia, funciones de la médula ósea y de los órganos) 24. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar la absorción de LDE225 y BKM120 (p. ej., colitis ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado) 25. El paciente tiene antecedentes conocidos de infección por VIH (prueba no obligatoria)

ENMIENDA 1 CAMBIOS:

Criterios de inclusión:

3. Suministro de una muestra tumoral de archivo a un laboratorio designado por Novartis para el perfil molecular. Se acepta que puede que no sea posible obtener todas las muestras antes de comenzar el tratamiento del estudio. También se acepta que puede que no sea posible obtener una muestra (p. ej., si no existe suficiente muestra), y en esta situación la inclusión del paciente debe discutirse con Novartis (ya que esto puede no hacer que un paciente no sea elegible).

Criterio de exclusión:

5. Pacientes con tumor primario del SNC (excepto GBM recurrente), metástasis del SNC no controlada o sintomática. Sin embargo, los pacientes con metástasis del SNC controladas, asintomáticas o resecadas sin evidencia radiológica de enfermedad o con metástasis cerebrales estables sin progresión pueden ser elegibles. El paciente debe haber completado cualquier tratamiento previo para metástasis del SNC (incluyendo radioterapia y/o cirugía) ≥ 28 días (> 14 días para radiocirugía estereotáctica).

9. El paciente tiene una puntuación ≥12 en el cuestionario PHQ-9. Una evaluación normal por parte de un psiquiatra puede invalidar esta exclusión.

10. Pacientes que seleccionan respuestas de "1", "2" o "3" a la pregunta número 9 en el cuestionario PHQ-9 con respecto a la posibilidad de pensamientos o ideas suicidas (independientemente de la puntuación total del PHQ-9), (a una evaluación normal realizada por un psiquiatra puede anular esta exclusión).

11. El paciente tiene una puntuación en la escala del estado de ánimo GAD-7 ≥ 15 (una evaluación normal por parte de un psiquiatra puede anular esta exclusión)

ENMIENDA 2 CAMBIOS:

Criterios de inclusión actualizados:

3. Revisado para especificar los grupos de pacientes que se incluirán en las partes de aumento de dosis y expansión de dosis (aquí se agregó un tipo de tumor NUEVO): Pacientes con diagnóstico histológico/citológico confirmado de los siguientes tumores avanzados que han progresado a pesar de la terapia estándar o que han tratamientos establecidos disponibles: cuatro grupos de pacientes durante la parte de aumento de dosis: cáncer de mama metastásico, adenocarcinoma pancreático avanzado, CCR metastásico o GBM recurrente y cinco grupos durante la parte de expansión de dosis: cáncer de mama metastásico triple negativo, receptor hormonal positivo (ER+/PR+ , y Her2-) se incluirán el cáncer de mama metastásico, el GBM recurrente, el CÁNCER DE LA UNIÓN GÁSTRICO/GASTROESOFÁGICA, el adenocarcinoma pancreático avanzado o el CCR metastásico.

6. Estado funcional ECOG (OMS) 0-2. AGREGADO "solo se aplica a los pacientes inscritos en las versiones del protocolo original y de la Enmienda 1". 7. Dos sub-viñetas actualizadas: Potasio y calcio, dentro de los límites normales para la institución. Los valores fuera de rango deben ser clínicamente insignificantes. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN y aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 50 ml/min (determinado ingresando el resultado de creatinina sérica en la fórmula de Cockcroft-Gault).

9. NUEVO Criterio de inclusión: el paciente con GBM recurrente tiene una puntuación de estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70.

10. NUEVO Criterio de inclusión: estado funcional ECOG (OMS) 0-1 (solo se aplica a pacientes inscritos bajo la Enmienda 2 y cualquier versión posterior del protocolo).

Criterios de exclusión actualizados:

12. El paciente tiene una puntuación ≥12 en el cuestionario PHQ-9. ELIMINADO "Una evaluación normal por parte de un psiquiatra puede anular esta exclusión". 13.Pacientes que seleccionan respuestas de "1", "2" o "3" a la pregunta número 9 del cuestionario PHQ-9 con respecto a la posibilidad de pensamientos o ideas suicidas (independientemente de la puntuación total del PHQ-9). ELIMINADO "Una evaluación normal por parte de un psiquiatra puede anular esta exclusión". 14 El paciente tiene una puntuación en la escala del estado de ánimo GAD-7 ≥ 15. ELIMINADO "Una evaluación normal por parte de un psiquiatra puede anular esta exclusión". 15. El paciente tiene antecedentes médicos documentados o un episodio activo de depresión mayor, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intentos o ideación suicida. AGREGADO "o ideación homicida (p. ej. riesgo de hacerse daño a sí mismo o a los demás), o los pacientes con trastornos graves de la personalidad activos (definidos según el DSM-IV, Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 4.ª edición) no son elegibles. Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las 6 semanas previas al inicio del fármaco del estudio". 23 SE ELIMINÓ la mención del término "Método de doble barrera" en la sección 27 "Paciente masculino". Paciente que ha recibido quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia ≤ 3 semanas (6 semanas para nitrosourea o mitomicina-C; o 6 semanas para anticuerpos monoclonales si se sospechan efectos de arrastre; 1 semana para terapia hormonal contra el cáncer) antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se han recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia, funciones de la médula ósea y de los órganos). Se AGREGÓ una aclaración sobre el período de lavado para los anticuerpos monoclonales.