Fase Ib, studio di aumento della dose di LDE225 orale in combinazione con BKM120 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Pazienti adulti di sesso maschile o femminile (> 18 anni)
2. Pazienti con diagnosi istologicamente / citologicamente confermata dei seguenti tumori avanzati che sono progrediti nonostante la terapia standard o che non hanno trattamenti stabiliti disponibili: carcinoma mammario metastatico, adenocarcinoma pancreatico, CRC metastatico o GBM ricorrente saranno inclusi.
3. Fornitura di un campione di tumore archiviato a un laboratorio designato da Novartis per la profilazione molecolare. Il materiale tumorale sottoposto a queste analisi può essere stato ottenuto in qualsiasi momento durante il decorso della malattia del paziente.
4. Malattia misurabile valutata da RECIST 1.1 per tumori non GBM e da criteri RANO per GBM.
5. Performance status ECOG (OMS) 0-2
6. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi
7. Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
8. Test di gravidanza su siero negativo; donne non in allattamento o in post-menopausa.

Criteri di esclusione:

1. Uso di altri farmaci sperimentali entro 30 giorni dall'arruolamento o 5 emivite dall'arruolamento, a seconda di quale sia il periodo più lungo. 2.Storia di ipersensibilità a LDE225, BKM120 oa farmaci di classi chimiche simili.

3. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con inibitori PI3K e/o inibitori levigati.

4.Pazienti con GBM ricorrente che hanno ricevuto radioterapia entro 3 mesi dall'inizio del trattamento in studio.

5.Pazienti con tumore primitivo del SNC (eccetto GBM ricorrente), metastasi del SNC non controllate o sintomatiche. Tuttavia, i pazienti con metastasi del SNC controllate, asintomatiche o con resezione senza evidenza radiologica di malattia o con metastasi cerebrali stabili senza progressione possono essere ammissibili.

6. Pazienti con disturbi neuromuscolari o in trattamento concomitante con farmaci riconosciuti come causa di rabdomiolisi, come inibitori dell'HMG-CoA (statine), clofibrato e gemfibrozil. Se è essenziale che il paziente continui a prendere una statina per controllare l'iperlipidemia, solo Pravastatin può essere usato con estrema cautela.

7. I pazienti che richiedono l'uso di warfarin (substrato del CYP2C9) non possono essere arruolati poiché LDE225 e BKM120 sono inibitori competitivi del CYP2C9 sulla base di dati in vitro.

8. Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere forti inibitori o induttori del CYP3A4/5, che non possono essere interrotti o passati a un altro farmaco 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e per la durata dello studio.

9. Il paziente ha un punteggio ≥12 nel questionario PHQ-9. Una normale valutazione da parte di uno psichiatra o di uno psicologo può annullare questa esclusione).

10. Pazienti che selezionano le risposte "1", "2" o "3" alla domanda numero 9 del questionario PHQ-9 riguardo al potenziale di pensieri o ideazioni suicidarie (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9), (a la normale valutazione da parte di uno psichiatra o di uno psicologo può annullare questa esclusione).

11. Il paziente ha un punteggio della scala dell'umore GAD-7 ≥ 15, (una valutazione normale da parte di uno psichiatra o psicologo può annullare questa esclusione) 12. Il paziente ha una storia medica documentata di o un episodio di depressione maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II) , disturbo ossessivo compulsivo, schizofrenia, storia di tentativi o ideazione suicidaria o ideazione omicida (per es. rischio di arrecare danno a se stessi o ad altri) 13. Il paziente ha ansia di grado 3 ≥CTCAE 14. Anamnesi attuale dei seguenti:

• Uso di un pacemaker
• Anamnesi o presenza di tachiaritmia ventricolare o atriale clinicamente significativa
• Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 45 battiti al minuto)
• Storia di infarto del miocardio clinicamente documentato
• Storia di angina pectoris instabile

• Anamnesi di anomalie strutturali note (ad es. cardiomiopatia) 15. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa 16. ECG anomalo clinicamente significativo 17. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)

  21. I pazienti stanno attualmente ricevendo un trattamento crescente o cronico con corticosteroidi ((≥ la potenza antinfiammatoria di 4 mg di desametasone) o un altro agente immunosoppressivo.

  22. Il paziente è stato trattato con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata prima dell'arruolamento, può essere continuata 23. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia ≤ 3 settimane (6 settimane per nitrosourea, mitomicina-C o anticorpi monoclonali; 1 settimana per terapia antitumorale ormonale) prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono alopecia, midollo osseo e funzioni degli organi) 24. Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare l'assorbimento di LDE225 e BKM120 (ad esempio, colite ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue) 25. Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio)

EMENDAMENTO 1 MODIFICHE:

Criterio di inclusione:

3. Fornitura di un campione di tumore archiviato a un laboratorio designato da Novartis per la profilazione molecolare. Si accetta che potrebbe non essere possibile ottenere tutti i campioni prima dell'inizio del trattamento in studio. Si accetta inoltre che potrebbe non essere possibile ottenere un campione (ad es. se non esiste un campione sufficiente) e in questa situazione l'inclusione del paziente dovrebbe essere discussa con Novartis (poiché ciò potrebbe non rendere un paziente non idoneo).

Criteri di esclusione:

5. Pazienti con tumore primitivo del SNC (eccetto GBM ricorrente), metastasi del SNC non controllate o sintomatiche. Tuttavia, i pazienti con metastasi del SNC controllate, asintomatiche o con resezione senza evidenza radiologica di malattia o con metastasi cerebrali stabili senza progressione possono essere ammissibili. Il paziente deve aver completato qualsiasi trattamento precedente per metastasi del SNC (inclusa radioterapia e/o chirurgia) ≥ 28 giorni (> 14 giorni per radiochirurgia stereotassica).

9. Il paziente ha un punteggio ≥12 nel questionario PHQ-9. Una normale valutazione da parte di uno psichiatra può annullare questa esclusione.

10. Pazienti che selezionano le risposte "1", "2" o "3" alla domanda numero 9 del questionario PHQ-9 riguardo al potenziale di pensieri o ideazioni suicidarie (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9), (a la normale valutazione da parte di uno psichiatra può annullare questa esclusione).

11. Il paziente ha un punteggio della scala dell'umore GAD-7 ≥ 15 (una valutazione normale da parte di uno psichiatra può annullare questa esclusione)

EMENDAMENTO 2 MODIFICHE:

Criteri di inclusione aggiornati:

3. Rivisto per specificare i gruppi di pazienti che saranno inclusi nelle parti di escalation della dose e di espansione della dose (NUOVO tipo di tumore aggiunto qui): Pazienti con diagnosi confermata istologicamente/citologicamente dei seguenti tumori avanzati che sono progrediti nonostante la terapia standard o che hanno nessun trattamento stabilito disponibile: quattro gruppi di pazienti durante la parte di aumento della dose: carcinoma mammario metastatico, adenocarcinoma pancreatico avanzato, CRC metastatico o GBM ricorrente e cinque gruppi durante la parte di espansione della dose: carcinoma mammario metastatico triplo negativo, recettore ormonale positivo (ER+/PR+ , e saranno inclusi carcinoma mammario metastatico Her2-), GBM ricorrente, carcinoma della giunzione gastrica/gastroesofagea, adenocarcinoma pancreatico avanzato o CRC metastatico.

6. Performance status ECOG (OMS) 0-2. AGGIUNTO "si applica solo ai pazienti arruolati secondo le versioni del protocollo originale e dell'emendamento 1". 7. Due sottopunti aggiornati: Potassio e calcio, entro limiti normali per l'istituzione. I valori fuori range dovrebbero essere clinicamente non significativi. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN e clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 50 ml/min (determinata inserendo il risultato della creatinina sierica nella formula di Cockcroft-Gault).

9. NUOVO Criterio di inclusione: il paziente con GBM ricorrente ha un punteggio Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70.

10. NUOVO Criterio di inclusione: ECOG (OMS) performance status 0-1 (si applica solo ai pazienti arruolati in base all'Emendamento 2 e alle versioni successive del protocollo).

Criteri di esclusione aggiornati:

12. Il paziente ha un punteggio ≥12 nel questionario PHQ-9. RIMOSSO "Una normale valutazione da parte di uno psichiatra può annullare questa esclusione." 13.Pazienti che selezionano le risposte "1", "2" o "3" alla domanda numero 9 del questionario PHQ-9 riguardo al potenziale di pensieri suicidari o ideazione (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9). RIMOSSO "Una normale valutazione da parte di uno psichiatra può annullare questa esclusione." 14. Il paziente ha un punteggio della scala dell'umore GAD-7 ≥ 15. RIMOSSO "Una normale valutazione da parte di uno psichiatra può annullare questa esclusione." 15. - Il paziente ha una storia medica documentata di o un episodio di depressione maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativi di suicidio o ideazione. AGGIUNTO "o ideazione omicida (es. rischio di arrecare danno a se stessi o agli altri), o pazienti con gravi disturbi di personalità attivi (definiti secondo il DSM-IV, Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 4a edizione). Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle 6 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio. 23. RIMOZIONE della menzione del termine "Metodo a doppia barriera" nella sezione 27 "Paziente di sesso maschile". Paziente che ha ricevuto chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia ≤ 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina-C; o 6 settimane per anticorpi monoclonali se si sospettano effetti di trascinamento; 1 settimana per terapia antitumorale ormonale) prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia, il midollo osseo e le funzioni degli organi). AGGIUNTO chiarimento relativo al periodo di washout per gli anticorpi monoclonali.