Fase Ib, Estudo de Escalonamento de Dose de LDE225 Oral em Combinação com BKM120 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. Pacientes adultos do sexo masculino ou feminino (> 18 anos)
2. Serão incluídos pacientes com diagnóstico histologicamente/citologicamente confirmado dos seguintes tumores avançados que progrediram apesar da terapia padrão ou que não têm tratamentos estabelecidos disponíveis: câncer de mama metastático, adenocarcinoma pancreático, CRC metastático ou GBM recorrente.
3. Fornecimento de uma amostra de tumor de arquivo para um laboratório designado pela Novartis para perfil molecular. O material do tumor submetido a essas análises pode ter sido obtido a qualquer momento durante o curso da doença do paciente.
4. Doença mensurável avaliada pelo RECIST 1.1 para tumores não GBM e pelos critérios RANO para GBM.
5. Estado de desempenho ECOG (OMS) 0-2
6. Função adequada da medula óssea e dos órgãos
7. O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral
8. Teste de gravidez de soro negativo; mulheres não lactantes ou pós-menopáusicas.

Critério de exclusão:

1. Uso de outros medicamentos experimentais dentro de 30 dias após a inscrição ou 5 meias-vidas após a inscrição, o que for mais longo. 2.História de hipersensibilidade ao LDE225, BKM120 ou a drogas de classes químicas semelhantes.

3. O paciente recebeu tratamento anterior com inibidores de PI3K e/ou inibidores suavizados.

4.Pacientes com GBM recorrente que receberam radioterapia dentro de 3 meses após o início do tratamento do estudo.

5.Pacientes com tumor primário do SNC (exceto GBM recorrente), metástases não controladas ou sintomáticas do SNC. No entanto, pacientes com metástases do SNC controladas, assintomáticas ou ressecadas sem evidência radiológica de doença ou com metástases cerebrais estáveis ​​sem progressão podem ser elegíveis.

6.Pacientes com distúrbios neuromusculares ou em tratamento concomitante com drogas reconhecidamente causadoras de rabdomiólise, como inibidores da HMG CoA (estatinas), clofibrato e gemfibrozil. Se for essencial que o paciente permaneça em uso de estatina para controlar a hiperlipidemia, apenas a Pravastatina pode ser usada com cautela extra.

7.Pacientes que requerem o uso de varfarina (substrato do CYP2C9) não podem ser inscritos como LDE225 e BKM120 são inibidores competitivos do CYP2C9 com base em dados in vitro.

8. O paciente está atualmente sendo tratado com medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores de CYP3A4/5, que não podem ser descontinuados ou trocados por um medicamento diferente 7 dias antes do início do tratamento do estudo e durante o estudo.

9.O paciente tem uma pontuação ≥12 no questionário PHQ-9. Uma avaliação normal por um psiquiatra ou psicólogo pode anular essa exclusão).

10. Pacientes que selecionam respostas "1", "2" ou "3" para a pergunta número 9 no questionário PHQ-9 em relação ao potencial para pensamentos ou ideação suicida (independente da pontuação total do PHQ-9), (um avaliação normal por um psiquiatra ou psicólogo pode anular essa exclusão).

11. O paciente tem uma pontuação na escala de humor GAD-7 ≥ 15, (uma avaliação normal por um psiquiatra ou psicólogo pode anular essa exclusão) 12. O paciente tem um histórico médico documentado ou episódio ativo de depressão maior, transtorno bipolar (I ou II) , transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativas ou ideação suicida ou ideação homicida (p. risco de causar danos a si mesmo ou a outros) 13. O paciente tem ≥CTCAE grau 3 de ansiedade 14. Histórico médico atual do seguinte:

• Uso de marcapasso
• História ou presença de taquiarritmia ventricular ou atrial clinicamente significativa
• Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 45 batimentos por minuto)
• História de infarto do miocárdio clinicamente documentado
• História de angina pectoris instável

• Histórico de anormalidades estruturais conhecidas (ou seja, cardiomiopatia) 15. Doença cardiovascular clinicamente significativa 16. ECG anormal clinicamente significativo 17. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF)

  21. Os pacientes estão atualmente recebendo tratamento crescente ou crônico com corticosteróides ((≥ a potência anti-inflamatória de 4 mg de dexametasona) ou outro agente imunossupressor.

  22. O paciente foi tratado com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoietina ou darbepoetina, se iniciada antes da inscrição, pode ser continuada 23.Paciente que recebeu quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia ≤ 3 semanas (6 semanas para nitrosouréia, mitomicina-C ou anticorpos monoclonais; 1 semana para terapia hormonal anti-câncer) antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia, medula óssea e funções de órgãos) 24. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode significativamente alterar a absorção de LDE225 e BKM120 (por exemplo, colite ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado) 25. O paciente tem histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório)

ALTERAÇÕES DA EMENDA 1:

Critério de inclusão:

3. Fornecimento de uma amostra de tumor de arquivo a um laboratório designado pela Novartis para análise molecular. Aceita-se que pode não ser possível obter todas as amostras antes de iniciar o tratamento do estudo. Também é aceito que pode não ser possível obter uma amostra (por exemplo, se não houver amostra suficiente) e, nessa situação, a inclusão do paciente deve ser discutida com a Novartis (pois isso pode não tornar o paciente inelegível).

Critério de exclusão:

5. Pacientes com tumor primário do SNC (exceto GBM recorrente), metástases não controladas ou sintomáticas do SNC. No entanto, pacientes com metástases do SNC controladas, assintomáticas ou ressecadas sem evidência radiológica de doença ou com metástases cerebrais estáveis ​​sem progressão podem ser elegíveis. O paciente deve ter concluído qualquer tratamento anterior para metástases do SNC (incluindo radioterapia e/ou cirurgia) ≥ 28 dias (> 14 dias para radiocirurgia estereotáxica).

9. O paciente tem uma pontuação ≥12 no questionário PHQ-9. Uma avaliação normal por um psiquiatra pode anular essa exclusão.

10. Pacientes que selecionam respostas "1", "2" ou "3" para a pergunta número 9 no questionário PHQ-9 em relação ao potencial para pensamentos ou ideação suicida (independente da pontuação total do PHQ-9), (um avaliação normal por um psiquiatra pode anular essa exclusão).

11. O paciente tem uma pontuação na escala de humor GAD-7 ≥ 15, (uma avaliação normal por um psiquiatra pode anular essa exclusão)

EMENDA 2 MUDANÇAS:

Critérios de inclusão atualizados:

3. Revisado para especificar os grupos de pacientes que serão incluídos nas partes de escalonamento de dose e expansão de dose (NOVO tipo de tumor adicionado aqui): Pacientes com diagnóstico histologicamente/citologicamente confirmado dos seguintes tumores avançados que progrediram apesar da terapia padrão ou que sem tratamentos estabelecidos disponíveis: quatro grupos de pacientes durante a parte de escalonamento de dose: câncer de mama metastático, adenocarcinoma pancreático avançado, CRC metastático ou GBM recorrente e cinco grupos durante a parte de expansão de dose: câncer de mama metastático triplo negativo, receptor hormonal positivo (ER+/PR+ , e Her2-) câncer de mama metastático, GBM recorrente, CÂNCER DE JUNÇÃO GÁSTRICA/GASTROESOFÁGICA, adenocarcinoma pancreático avançado ou CRC metastático serão incluídos.

6. Status de desempenho ECOG (OMS) 0-2. ADICIONADO "aplica-se apenas a pacientes inscritos nas versões do protocolo original e da Emenda 1." 7. Dois sub-tópicos atualizados: Potássio e Cálcio, dentro dos limites normais da instituição. Valores fora do intervalo devem ser clinicamente insignificantes. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN e depuração de creatinina em 24 horas ≥ 50 mL/min (determinada inserindo o resultado da creatinina sérica na fórmula de Cockcroft-Gault).

9. NOVO Critério de inclusão: O paciente com GBM recorrente tem uma pontuação do estado de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70.

10. NOVO Critério de inclusão: status de desempenho ECOG (OMS) 0-1 (aplica-se apenas a pacientes inscritos sob a Emenda 2 e quaisquer versões de protocolo posteriores).

Critérios de exclusão atualizados:

12. O paciente tem uma pontuação ≥12 no questionário PHQ-9. REMOVIDO "Uma avaliação normal por um psiquiatra pode anular essa exclusão." 13.Pacientes que selecionam respostas "1", "2" ou "3" para a questão número 9 do questionário PHQ-9 em relação ao potencial para pensamentos ou ideação suicida (independente da pontuação total do PHQ-9). REMOVIDO "Uma avaliação normal por um psiquiatra pode anular essa exclusão." 14. O paciente tem uma pontuação na escala de humor GAD-7 ≥ 15. REMOVIDO "Uma avaliação normal por um psiquiatra pode anular essa exclusão." 15. O paciente tem histórico médico documentado ou episódio ativo de depressão maior, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, histórico de tentativas ou ideação suicida. ADDED "ou ideação homicida (p. risco de causar danos a si mesmo ou a outros) ou pacientes com transtornos de personalidade graves ativos (definidos de acordo com o DSM-IV, Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 4ª edição) não são elegíveis. Observação: para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o cronograma não devem ser modificados nas 6 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo." 23. REMOVIDA a menção do termo "Método de dupla barreira" na seção 27 "Paciente do sexo masculino". Paciente que recebeu quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia ≤ 3 semanas (6 semanas para nitrosourea ou mitomicina-C; ou 6 semanas para anticorpos monoclonais se houver suspeita de efeitos residuais; 1 semana para terapia hormonal anti-câncer) antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia, medula óssea e funções de órgãos). ADICIONADO esclarecimento sobre o período de washout para anticorpos monoclonais.